Gut | 谢文/许鹏飞课题组揭示RNA编辑酶ADAR1调控肝星状细胞活化与肝纤维化新机制

近日，匹兹堡大学谢文教授团队联合武汉大学 药学院许鹏飞教授在国际 消化道领域 权威期刊 Gut 上在线发表题为Targeting ADAR1-mediated RNA Editing Inhibits Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrosis by Enhancing HSC-intrinsic InnateImmunity的研究论文。该研究系统阐明了RNAA-to-I编辑酶ADAR1在肝星状细胞（ HSC ）活化与肝纤维化中的关键作用，创新性提出靶向ADAR1-RNA Editing-MDA5-IFN-β-JAK/STAT信号轴干预肝纤维化的新策略，为这一临床无特效药物的疾病提供了全新治疗方向。谢文教授与许鹏飞教授为共同通讯作者，席悦博士为第一作者。

肝纤维化是各类慢性肝病向肝硬化、肝衰竭乃至肝癌进展的关键病理枢纽，严重威胁全球公共健康，然而目前临床仍缺乏获批的特异性抗纤维化药物。肝星状细胞的持续活化是肝纤维化发生发展的核心驱动力，其内在调控机制的不明晰严重制约了治疗靶点的开发。该研究通过对人类肝纤维化临床样本及四氯化碳（ CCl ₄ ）、胆管结扎（ BDL ）等多种小鼠肝纤维化模型的转录组深度分析，发现 ADAR1 的表达水平在纤维化肝脏组织及活化的肝星状细胞中显著下调，且其核心的 RNA 编辑活性同步降低，提示 ADAR1 可能参与肝纤维化的病理调控。

机制探索中，研究团队发现 ADAR1 缺失会导致肝星状细胞内源性双链 RNA （ dsRNA ）及逆转录病毒元件（ ERVs ）异常累积，进而激活胞内模式识别受体 MDA5 ，启动 IFN-β 及其下游 JAK/STAT 信号通路的持续活化，形成肝星状细胞自主的抗病毒样免疫反应。这一免疫反应不仅能有效抑制肝星状细胞活化，还能显著减少胶原纤维的分泌。更具创新性的是，团队首次鉴定出胶原基因 Col3a1 的 3' 非翻译区（ 3'UTR ）是 ADAR1 的直接编辑靶点 —— ADAR1 介导的 RNA 编辑可增强 Col3a1 mRNA 的稳定性，从而促进胶原合成。由此， ADAR1 通过 “ 激活免疫抑制细胞活化 ” 与 “ 调控编辑促进胶原生成 ” 的双重机制，协同参与肝纤维化的调控过程。

为验证靶向 ADAR1 的治疗潜力，团队构建了 HSC 特异性 ADAR1 敲除小鼠（ Adar1 ΔHSC 和 Adar1 iΔHSC ）。结果显示， ADAR1 缺失显著减轻四氯化碳（ CCl ₄ ）、胆管结扎（ BDL ）、硫代乙酰胺（ TAA ）及 MCD 饮食诱导的多种肝纤维化模型病变程度，伴随胶原沉积减少、 HSC 活化受抑及 IFN 信号增强。进一步，团队采用自主构建的肝星状细胞靶向纳米递送系统（ AEAA-LPH-siAdar1 ）及小分子 ADAR1 抑制剂 8- 氮腺苷（ 8-Aza ）开展干预实验，两种策略均成功逆转了已建立的肝纤维化，有效恢复肝脏正常结构与功能，且长期给药未观察到显著毒副作用，证实了靶向 ADAR1 的临床转化潜力。

值得关注的是，该团队于 2025 年在 Nature Communications 期刊发表的题为A loss-of-function human ADAR variant activates innate immune response and triggers bowel inflammation的研究论文，已揭示 ADAR1 基因突变与炎性肠病（ IBD ）的直接关联，而本项研究进一步拓展了 ADAR1-RNA 编辑调控网络在不同器官纤维化与炎症疾病中的作用维度。

该系列研究不仅系统揭示了 ADAR1-RNA 编辑在维持肝星状细胞稳态、限制肝纤维化中的核心价值，提出 “ 激活细胞内在免疫 - 抑制胶原生成 ” 的全新抗纤维化思路，更搭建起 RNA 编辑修饰与器官炎症、纤维化疾病的跨学科研究桥梁，为开发靶向 RNA 编辑的广谱临床疾病干预手段奠定了坚实的理论与实验基础，有望为肝纤维化及相关慢性疾病患者带来新的治疗希望。

全文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/19/gutjnl-2025-335942；

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63554-4

制版人：十一

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