Exploration｜尹金龙团队发现胶质母细胞瘤侵袭新机制

胶质母细胞瘤（ Glioblastoma ， GBM ） 是中枢神经系统中最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤， 具有高度侵袭性、易复发及预后差等特征【1,2】。 尽管综合治疗不断优化，患者中位生存期仍不足 15 个月，五年生存率低于 5%【3】。 其难治性与胶质母细胞瘤干细胞（ GBM stem cells ， GSCs ）的持续存在密切相关，后者在侵袭与复发中发挥关键驱动作用【4】。因此，深入 阐明 GSC 侵袭分子机制，并探索新的精准干预策略， 是当前脑肿瘤研究的重要科学问题 。

河南大学生命科学学院尹金龙教授团队 前期在Nature Communications上发表IGFBP5 is an ROR1 ligand promoting glioblastoma invasion via ROR1/HER2-CREB signaling axis， 系统揭示了 IGFBP5 通过 ROR1/HER2-CREB 信号轴 促进 GSC 侵袭的分子机制， 为 GBM 治疗提供了新的 潜在 靶点和治疗方向【5】。 在此基础上，团队进一步对 RNA 测序数据进行回顾性分析，筛选并锁定另一潜在关键分子 MGAT4A 。 近日 ， 该团队在 Exploration 在线发表 题为Targeting MGAT4A-mediated N-glycosylation as a therapeutic strategy to inhibit glioblastoma stem cell invasion的研究论文 ， 揭示 N- 糖基转移酶 MGAT4A 在驱动 GSC 侵袭 及 肿瘤进展中的关键作用， 并提出以其介导的 N- 糖基化为干预切入点的潜在治疗策略， 为侵袭性 GBM 的机制研究 与靶向治疗 提供了新的思路 。

研究发现， MGAT4A 在侵袭 型 GSC 以及 GBM 肿瘤组织中显著高表达，并且其表达水平与患者不良预后密切相关。进一步的功能研究表明，抑制 MGAT4A 的表达可显著降低 GSC 的侵袭能力、增殖水平和自我更新能，同时明显削弱其在体内 的 肿瘤 形成 能；相反，在非侵袭 型 GSC 中 上调 MGAT4A 表达，则可显著提升其侵袭性和致瘤 能 。 上述 体内外实验结果 表明 MGAT4A 是驱动 GSC 侵袭并促进 GBM 进展的关键调控因子 。

在机制层面，研究进一步揭示了 MGAT4A 通过调控蛋白糖基化参与肿瘤侵袭的分子基础。蛋白 N- 糖基化组学分析发现，表皮生长因子受体（ EGFR ）是 MGAT4A 的重要下游靶蛋白。 MGAT4A 可与 EGFR 直接相互作用，调控其特定位点的 N- 糖基化修饰，从而维持 EGFR 稳定性并持续激活 ERK 信号通路，促进 GSC 侵袭。当 MGAT4A 被抑制后， EGFR 相关信号减弱，肿瘤细胞凋亡显著增加，侵袭性表型受到 显著 抑制。

在此基础上，研究团队还探索了潜在干预策略。结果显示，蛋白 N- 糖基化抑制剂 Tunicamycin 可显著抑制 GSC 侵袭和肿瘤进展。此外，研究人员构建了 ApoE 靶向的 CRISPR/Cas9 纳米递送体系，实现了对 GSC 中 MGAT4A 的精准编辑，在 原位 GBM 模型小鼠 中展现了 良好的抑瘤效果和生物安全性。

总体而言，该研究系统阐明了 MGAT4A 通过调控 EGFR N- 糖基化及下游信号通路驱动 GSC 侵袭的新机制，提出了以 N- 糖基化调控为切入点干预侵袭性 GBM 的新思路。这一成果不仅深化了 研究人员 对 GBM 侵袭性的认识，也为未来开发更加精准和安全的治疗策略提供了重要理论基础和实验依据，具有重要的科学价值和潜在的临床应用前景。

论文链接:http://doi.org/10.1002/EXP.20250153

制版人：十一

参考文献

1. Miller, K. D., Q. T. Ostrom, C. Kruchko , et al. Brain and other central nervous system tumor statistics, 2021[J].CA Cancer J Clin.2021, 71 (5): 381-406.

2. Chouleur, T., M. L. Tremblay and A. Bikfalvi. Mechanisms of invasion in glioblastoma[J].Curr Opin Oncol.2020, 32 (6): 631-639.

3. Stupp, R., M. E. Hegi, W. P. Mason , et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lancet Oncol.2009, 10 (5): 459-466.

4. Sheila K. Singh, Cynthia Hawkins, Ian D. Clarke , et al. Identification of human brain tumour initiating cells[J].Nature.2004, 432 (7015): 396-401.

5. Lin, W., R. Niu, S. M. Park , et al. IGFBP5 is an ROR1 ligand promoting glioblastoma invasion via ROR1/HER2-CREB signaling axis[J].Nat Commun.2023, 14 (1): 1578.

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