【反应机理】硝基苯的芳香亲核取代反应，为何“H” 比 “Cl” 容易离去？

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芳香族亲核取代反应（Nucleophilic Aromatic Substitution reaction，SNAr）是亲核取代反应的一类，发生在芳香环上。当中一个亲核体取代了一个好的离去基团，例如在缺电子芳基卤代烃和胺类发生的 S N Ar 2反应。【相关文章，】

通常情况下，SNAr反应是一个分步过程，具体路径如下：芳基氟化物在接受亲核试剂的进攻后，会得到Meisenheimer络合物，随着离去基团的离去，再重新芳构化得到产物。

但是观察下图所示反应，1978年, J. Golinski和M. Makosza报道在碱性条件下氯甲基砜可以在硝基芳香化合物的邻位或对位取代氢原子, 形成砜甲基取代产物，而且卤代硝基苯进行反应时，氢原子被取代的反应速率快于卤素原子被取代的速率【Tetrahedron Letters, 1978, 19, 3495-3498】。

从形式上而言，芳香环上的氢被置换。在此反应中，离去基团不是芳环上的卤离子，当然更不是芳环上的氢负离子，而是亲核试剂侧的卤离子作为间接离去基团离去，此反应称为间接芳香亲核取代反应（Vicarious Nucleophilic Substitution）。

此反应重要的应用是VNS-烷基化三组分串联反应，可以制备各种重要中间体。

利用此方法可以用于合成 治疗 风湿性关节炎 、 骨关节炎的著名药物吲哚布洛芬。

反应机理

此取代反应通常在硝基邻对位进行，亲核试剂进攻带有强吸电子基团的苯环，形成加成中间体，碱拔氢，发生β-消除生成环外双键，酸化芳构化。

【J. Org. Chem.2002, 67, 457-464】

反应实例

【Tetrahedron Letters,1978, 19, 3495-3498】

【J. Org. Chem.2002, 67, 457-464】

【J. Phys. Chem. A2017, 121, 9708–9719】

【https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00278】

大家对这一步反应的机理进行了激烈的讨论，小编查阅了一下有关此反应的原始文献，最早在1985年，由Tomioka等人首先报道了此反应【

Chem. Pharm. Bull.

1999年，Halama, A.等人对此反应的机理进行了系统研究，提出此反应以间接芳香亲核取代进行。基于反应产物的实验浓度-时间依赖性，提出了在有或没有氰基乙酸甲酯存在下，6-硝基喹啉1与氰化物反应的机理。

J. Chem. Soc. Perk. T.

第一步，氰离子加成到喹啉骨架的5-位，形成Meisenheimer加合物。随后，与氰基相邻的质子和硝基的一个氧原子以羟基离子的形式被消除。羟基作为替代亲核离去基团的离去导致硝基还原为亚硝基。无法分离或在反应混合物中鉴定该反应的不稳定亚硝基中间体。但作者通过间接反应进行了捕获。

小编随便画了一下，不对的地方欢迎指正，与我们上方介绍的经典的间接芳香亲核取代机理不同，中间体B没有容易离去的卤离子，由于硝基的氧负离子，很容易结合由于有芳构化倾向容易离去的氢离子，这里小编虽然画的像是协同机理，但小编倾向于可能有一个氢离子转移过程。氢转移形成的羟基作为替代离去基团离去形成亚硝基中间体。

J. Chem. Soc. Perk. T.

如果反应混合物中存在氰基乙酸甲酯，它优先与亚硝基化合物14反应，生成主要反应产物——化合物2和3。最终反应产物胺4是通过这些化合物的后续水解形成的。

J. Chem. Soc. Perk. T.

从上述文献中的解读，只要最开始有一个CN离子产生后，就会引发此反应，生成亚硝基中间体，由于其不稳定，很容易被反应液中的氰基乙酸甲酯捕获生产中间体A，紧接着A会分两个路径分解产生大量的氰离子进入反应循环，原料最终全部转化为中间体2和3。最后在酸性条件下水解得到产物。

关于最初的那个CN离子是怎么产生的？

小编画一个间接芳香亲核取代的可能路径: 在此反应体系中，氰基乙酸甲酯本身也可能和原料发生间接芳香亲核取代，氰基作为作为替代的离去基团离去产生了最初的氰离子。为什么这个不是主要反应，而是发生了上述我们讨论的反应的原因就是上面提到的亚硝基中间体活性太高，优先发生了上述文献中的路径。