Ann Rheum Dis丨罗剑团队破解哺乳动物关节软骨不能再生的机制

早在 2005 年，Science公布的 125 个世界级科学难题中，“是什么调控着器官再生？（ What Controls Organ Regeneration? ）”赫然在列；时隔 16 年，Science更新 125 个前沿科学问题清单时，再次抛出追问——“人类组织或器官能否实现完全再生？（ Can a human tissue or organ be fully regenerated? ）”。学界普遍共识是，哺乳动物在很大程度上丧失了组织和器官的再生能力，这也导致骨关节炎、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病等与再生障碍相关的疾病，缺乏有效的治疗手段。因此，解析组织再生的复杂机制并利用其促进再生，具有重大的基础研究价值与转化医学意义。

近日，同济大学医学院附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）罗剑教授团队，在Ann Rheum Dis在线 发表了题为A brain-driven neural circuit contributes to tissue regeneration in joint cartilage的研究成果。该研究以关节软骨为例，证实，大脑在调控组织器官再生中具有至关重要的作用。对大脑及其下游神经环路进行干预，能使几乎不能再生的软骨组织重获再生能力，且新生软骨的形态、分子标志物及力学性能均与天然透明软骨近乎一致。

破局关键：绘制大脑调控关节软骨再生的“神经地图”

临床观察已表明，焦虑、抑郁等精神类疾病是促进骨关节炎发生与发展的重要风险因素，提示了大脑可能对关节软骨再生具有调控作用。但核心科学问题始终悬而未决：大脑是否能直接调控关节再生？若能，其背后的具体调控机制又是什么？

为解开这个谜题，罗剑团队从临床试验出发，系统性筛选人类大脑中响应关节软骨损伤的关键脑区。他们首先从临床招募软骨损伤患者，结合英国生物样本库（ UKB ）数据开展脑部磁共振成像数据分析，成功锁定关键脑区——下丘脑室旁核（ PVN ），该脑区神经活动强度与患者软骨损伤程度呈正相关。进一步的动物功能实验证实激活 PVN CRH 神经元会促进关节软骨的丢失；而抑制 PVN CRH 神经元活性，及其下游交感神经环路，均能显著促进软骨再生及促进骨关节炎的修复，具体表现为降低骨关节炎评分，提高软骨再生能力以及合成代谢，降低纤维化软骨的产生和分解代谢，且修复再生软骨的弹性模量与天然软骨近乎一致，表明修复再生的软骨为成熟透明样软骨（如下图所示）。

图： 抑制 PVN CRH 神经元显著促进软骨再生

为了明确来自大脑的神经信号如何调控软骨再生，该团队通过单细胞测序等技术筛选发现，关节滑膜交感神经分泌的去甲肾上腺素（ NE ）主要通过β 2- 肾上腺素能受体（ ADRB2 ）发挥调控作用。进一步研究发现， ADRB2 与 PRG4 + 软骨祖细胞存在高共表达率，在 PRG4 + 软骨祖细胞中条件性敲除 Adrb2 ，或向关节腔注射 ADRB2 抑制剂（ ICI-118551 ），均能显著促进软骨再生。此外，在人类软骨外植体体外培养体系中添加 ICI-118551 ，可有效减少软骨糖胺聚糖丢失，上调 PRG4 和 COL2A1 的表达，证实其具有软骨保护作用。

临床转化：开启神经调控再生治疗新范式

该研究的意义不仅在于揭示了大脑调控软骨再生的全新机制，更以关节软骨为研究范式，证实大脑对外周组织再生能力的决定性调控作用，为再生医学领域开辟了“神经调控”的全新研究视角。

基于这一发现，研究的临床转化路径清晰呈现：一方面，靶向抑制 ADRB2 的关节腔内的局部给药疗法为促进临床的软骨再生提供了直接候选策略；另一方面，罗剑团队在同济大学医学院附属养志康复医院已启动相关临床转化工作，正充分发挥其在神经调控康复领域的特色优势，积极推进将无创神经调控技术（如经颅磁刺激、聚焦超声）应用于促进软骨再生的探索性临床研究，旨在从“中枢司令部”层面解除大脑对软骨再生能力的抑制，开启“脑 - 体”协同的精准治疗新模式。

同济大学罗剑教授，王岳主任和上海交通大学附属第六人民医院彭晓春主任为论文的共同通讯作者。同济大学霍孔林博士、马学斌博士、薛艳博士为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003496725045972

制版人：十一

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