北京
近年来，网络上一直出现流感抗病毒药物耐药的说法，这一说法是否属实？
张文宏团队发表的研究论文。网站截图
1月23日，澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者从复旦大学附属华山医院感染科张文宏团队获悉，其团队联合国内多家研究机构，完成了一项覆盖近4000例中国患者的真实世界研究。该研究首次全面评估了抗流感药物“玛巴洛沙韦”自2021年在中国上市后，流感病毒对其敏感性的变化状况。
研究结果显示，在中国大陆，所有已知与玛巴洛沙韦敏感性降低相关的突变总体检出率仅为0.05%。值得注意的是，在全球其他地区曾有报道的标志性耐药突变I38T，在本研究中未被检测到。这表明，尽管I38T是明确的耐药性突变位点，但由于其显著降低的病毒适应性，该突变株在自然传播中不具备竞争优势。
这也是中国首个针对玛巴洛沙韦耐药性的基础研究成果，填补了国内该领域基础研究的空白。同时，研究结果与中国疾病预防控制中心流感周报中玛巴洛沙韦耐药率为0的监测结果形成呼应，进一步验证了该药物在国内临床应用的有效性和安全性，更建立了基础研究与临床监测的互补体系，对推动流感防控科学化、精准化具有重要意义。
仅发现一个新型敏感性降低位点，且流行率极低
流感是一种可造成严重后果的传染病，对全球公众健康构成了重大威胁。在中国，流感每年造成超过200万例急性呼吸道感染住院病例，其中约9万例与流感病毒直接相关。
张文宏团队指出，过去，关于玛巴洛沙韦耐药的数据多来自国外或临床试验。既往研究显示，I38X突变虽可降低玛巴洛沙韦敏感性，但同时伴随明显的复制适应性代价，因此在自然人群中难以长期维持，通常呈现低频、短暂出现。而此次研究发现，在中国大陆未检出I38X类耐药突变，这可能与病毒谱系差异或I38T对病毒适应性的损害较大有关，体现了耐药突变的地理异质性，也是病毒自然进化的特点。
此次研究还有一项重要发现，就是在全面筛查近4000例样本后，研究团队仅发现20多个潜在突变位点，其中，仅在H1N1pdm09病毒中鉴定出一个新型敏感性降低位点PA-D27G且流行率极低，只有0.32%。该突变使病毒对玛巴洛沙韦的敏感性下降约12.4倍，远低于典型的I38T突变，I38T突变可导致敏感性降低10-100倍。
“目前，D27G突变在中国和全球的流行率均处于极低水平，在中国为0.32%，全球范围内低于0.1%，呈现局部、偶发、一过性和多起源的特点。这种极低的流行率恰恰印证了此类突变在自然传播中面临的适应性制约——它们不具备持续传播优势，难以成为主流毒株。”张文宏进一步表示，通过分子动力学模拟分析，其团队发现D27G通过改变PA蛋白局部的构象与柔性，削弱了其与药物的结合稳定性。
孩子用药是否更容易诱发病毒变异？突变与年龄无关
值得一提的是，本次研究的样本中，儿童占比44.6%。研究发现，个别突变病例不仅有成人，也有儿童。很多家长会担心，孩子用药是否更容易诱发病毒变异？
对此，作为张文宏团队成员，华山医院感染科副研究员、国家传染病医学中心流行病研究部主任艾静文表示，流感病毒突变是随机发生的生物学过程，与患者年龄之间不存在直接因果关系。同时，需要明确的是，玛巴洛沙韦并不会诱发病毒突变，其作用机制是在病毒既有遗传多样性的基础上产生选择效应，而非“制造”新的变异。
“儿童是流感感染的高发人群，也是全球流感监测体系中的重点监测对象，因此在儿童病例中检出零星突变并不能据此推断儿童用药更容易导致病毒变异。目前，无论是本研究数据还是国内外监测结果，均未发现儿童使用玛巴洛沙韦会增加耐药发生风险的证据。”艾静文说。
张文宏表示，目前，抗流感病毒药物的耐药风险极低且可控，但流感病毒的变异是永恒的，团队将继续采用“临床网络实验室流行病学+基础研究”的闭环体系，不仅盯着已知的耐药点，更要利用最新的研究手段和大数据去预测未知的突变。同时，建议临床上对那些用药后排毒时间延长、效果不好的个案进行重点基因测序，做到早发现、早预警、早治疗，始终跑在病毒变异的前面 。
澎湃新闻首席记者 陈斯斯
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