上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在人类早期胚胎发育过程中，合子基因组激活（ZGA）是一个关键事件，在此期间胚胎开始从自身基因组转录。这一过程需要对染色质景观和转录网络进行全局性重排。ZGA 失败常常导致发育停滞，这是导致不孕和妊娠失败的一个主要因素。尽管对哺乳动物 ZGA 模型的研究已经确定了对 ZGA 网络至关重要的关键蛋白质编码基因，但人类 ZGA 失败和早期妊娠失败的原因仍知之甚少，这可能反映了物种间存在显著的调控差异。
2026 年 1 月 22 日，浙江大学医学院梁洪青、张丹团队，联合同济大学高绍荣院士及浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐团队（向阳泉、钱羽力、李铮一、王佳旭为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development 的研究论文。
该研究表明，一种古老的病毒残留物——内源逆转录病毒MLT2A1，在人类合子基因组激活（ZGA）中发挥着至关重要的作用。MLT2A1 在 ZGA 期间通过与各种下游序列融合产生“嵌合 RNA”。这些“嵌合 RNA”与众多 ZGA 基因相互作用，并形成一个自我扩增网络，在 ZGA 期间促进广泛的、从头基因激活，帮助人类早期胚胎顺利跨越这一关键发育里程碑，而降低 MLT2A1 活性则会阻止早期人类胚胎的发育。
因此，这项研究表明，古老的病毒序列已被重新利用来协调人类生命的最初阶段，这一发现不仅深化了对人类生命起始阶段调控的理解，也为改善辅助生殖技术提供了全新思路。
逆转座子包括 LINE、SINE 和内源逆转录病毒（ERV）。它们在早期胚胎发育过程中高度活跃，并在 ZGA 期间构成物种特异性转录组的很大一部分。研究团队推测，逆转座子可能参与人类特异性 ZGA 调控。研究团队利用经过伦理批准的人类体外受精（IVF）胚胎和体外重编程的八细胞（8C）样细胞，研究了 ZGA 特异性逆转座子对人类早期胚胎发育的贡献及其功能影响。
研究团队发现，内源逆转录病毒（ERV） 的一个亚家族MLT2A1在 ZGA 期间特异性上调，其缺失与人类 IVF 胚胎在 8C 阶段的发育停滞相关。在人类胚胎和 8C 样细胞中敲低 MLT2A1 RNA，会损害 ZGA 基因表达并阻滞发育进程。长读长转录组分析显示，大多数 MLT2A1 拷贝通过与下游序列（包括编码和非编码序列，尤其突出的是与其他逆转座子亚家族）融合，产生了多样的“嵌合 RNA”。
研究团队通过 RNA 纯化进行染色质分离实验证明，这些“嵌合 RNA”的可变 3' 端融合区域增加了 MLT2A1 的序列复杂性，从而扩展了其基因组靶向潜力。另一方面，RNA Pull-down 结合质谱分析表明，“嵌合 RNA”上保守的 5' 端 MLT2A1 区域与异质核核糖核蛋白 U（HNRNPU）结合，从而募集 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促进转录。MLT2A1 “嵌合 RNA”赋予的这种双重策略确保了广谱 ZGA 基因的全局诱导。
此外，通过比较整个 MLT2A1 亚家族与单个拷贝的敲低效果，研究团队发现，MLT2A1 亚家族成员形成了一个自我放大的正反馈回路，以交叉激活彼此。这些结果表明，这些“嵌合 RNA”协调了一个稳健且决定性的 ZGA 转换过程，这对于确保人类早期胚胎的发育至关重要。
MLT2A1通过合成异源“嵌合 RNA”来增强人类合子基因组（ZGA）激活
总的来说，这项研究证实了 MLT2A1 来源的“嵌合 RNA”是人类合子基因组激活（ZGA）期间协调全局转录激活的关键调控因子。MLT2A1 RNA 的独特特征使它们能够作为一个广泛的调控网络发挥作用，专门用于驱动定义 ZGA 的广泛从头转录。此外，这些研究结果表明，MLT2A1 RNA 可能是评估体外受精（IVF）胚胎质量，以及监测 ZGA 成功进展的潜在替代标志物。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257
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