四川
合子基因组激活（ZGA）失败会导致发育停滞，并给女性生育能力带来临床挑战。
2026年1月22日，浙江大学医学院梁洪青、张丹团队，联合同济大学高绍荣院士以及浙江大学爱丁堡大学联合学院刘琬璐团队在Science在线发表题为“Endogenous retroviruses synthesize heterologous chimeric RNAs to reinforce human early embryo development”的研究论文，该研究观察到，在八细胞阶段停止发育的人类胚胎中，内源性逆转录病毒 MLT2A1 的表达出现了特定的下调。抑制 MLT2A1 的表达会导致胚胎发育失败以及 ZGA 基因表达的减少。
从机制上讲，MLT2A1 会合成包含下游编码序列和非编码序列的嵌合转录本，主要包含异源逆转录转座子序列。这些多样化的融合序列扩大了 MLT2A1 RNA 对基因组的靶向范围。然而，与异质核核糖核蛋白 U（HNRNPU）结合的共享 MLT2A1 序列会招募 RNA 聚合酶 II，促进 ZGA 基因的全局转录以及 MLT2A1 子家族的自我扩增。因此，MLT2A1 嵌合 RNA 形成了一个相互关联的网络，协同作用以促进人类 ZGA 和早期胚胎发育。
在人类早期胚胎发育过程中，合子基因组激活（ZGA）是一个至关重要的环节，在此过程中胚胎会从自身的基因组启动转录过程。这一过程需要对染色质结构和转录网络进行全局性的重新连接。ZGA 失效通常会导致发育停滞，这是导致不孕和妊娠失败的一个重要因素。尽管对哺乳动物 ZGA 模型的研究已经确定了对于 ZGA 网络至关重要的蛋白质编码基因，但人类 ZGA 失效和早期妊娠失败的原因仍不清楚，这可能反映了显著的物种特异性调控差异。
MLT2A1 在ZGA形成过程中会得到特异性上调，而其缺失则与人类体外受精胚胎在 8C 阶段的发育停滞有关。在人类胚胎和 8C 类似细胞中降低 MLT2A1 RNA 的含量会阻碍ZGA形成基因的表达，并阻止发育进程。长读长转录组分析显示，大多数 MLT2A1 副本通过与下游序列融合产生了多种嵌合转录本，包括编码序列和非编码序列，其中尤为突出的是与其他逆转录转座子亚家族融合。
文章模式图（图源自Science）
通过 RNA 纯化进行的染色质分离表明，这些嵌合 RNA 的可变 3' 融合区域增加了 MLT2A1 的序列复杂性，从而扩大了其靶向基因组的能力。另一方面，RNA 拉下结合与质谱分析结合表明，这些嵌合 RNA 的保守 5' MLT2A1 区域与异质核核糖核蛋白 U（HNRNPU）结合，招募 RNA 聚合酶 II（RNAP II）以促进转录。MLT2A1 嵌合 RNA 的这种双重策略确保了对广泛谱系的ZGA形成基因的全局诱导。此外，通过将整个 MLT2A1 子家族的敲除与单个拷贝的敲除进行比较，该研究发现 MLT2A1 子家族成员形成了一个自我扩增、正反馈的环路，从而相互激活。总体而言，这些嵌合 RNA 通过ZGA协调了强大的、决定性的转变，这对于确保早期人类胚胎发育至关重要。
总之，该研究发现，源自 MLT2A1 的嵌合 RNA 是人类胚胎干细胞发育早期（ZGA）中协调全局转录激活的关键调节因子。MLT2A1 RNA 的独特特征使其能够形成一个广泛的调控网络，专门用于驱动定义 ZGA 的广泛新生转录过程。此外，该研究结果表明，MLT2A1 RNA 有可能作为评估体外受精胚胎质量以及监测 ZGA 正常进展的潜在替代指标。
浙江大学基础医学院博士毕业生向阳泉（现为浙江大学医学院附属妇产科医院博后）、浙江大学医学院附属妇产科医院钱羽力、基础医学院博士生李铮一、医学院附属妇产科医院王佳旭为文章的共同第一作者。这项工作获得了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、以及浙江省科技厅“领雁”项目的支持。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5257
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