上海
点评｜罗敏敏（北京脑科学与类脑研究所）、李毓龙（北京大学）
嗅觉是生命体感知外界化学环境最古老且精细的感官功能之一，在觅食、避险、社会交流和行为调控中发挥基础性作用，其分子基础是嗅觉受体（olfactory receptors，ORs）。人类基因组中约有400种功能性嗅觉受体，是数量最多的一类G蛋白偶联受体（GPCR），通过“一个神经元表达一种受体”及组合编码机制识别成千上万种结构各异的气味分子，赋予嗅觉系统极高的灵敏度与分辨力。近年研究发现，嗅觉受体并非仅限于嗅上皮，还广泛表达于免疫细胞、皮肤、心血管及代谢相关组织，参与炎症反应、能量代谢等重要生理病理过程。这些发现推动嗅觉受体从传统的“感官分子”拓展为连接环境感知、机体稳态与疾病干预的关键信号分子，展现出重要的药物开发潜力。
尽管嗅觉受体具有重要的生物学与医学意义，其三维结构解析长期受限于异源表达效率低、构象不稳定等问题，被认为是结构生物学领域的“硬骨头”。科学家们采用“共识序列（consensus sequence）”策略，成功解析了多个工程化嗅觉受体（consOR）的结构，揭示了嗅觉受体的整体折叠方式和共性结构特征。但共识序列在一定程度上削弱了单个受体的天然序列特征，难以阐明特定嗅觉受体在配体选择性中的“个性化”分子机制。
2026年1月21日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院刘志杰团队联合华甜、赵素文、水雯箐团队在Cell上在线发表了研究论文Structural decoding of reversible covalent linkage of odorants in human olfactory receptor OR6A2。研究团队巧妙地使用“共识序列+反向突变”的迂回策略成功解析了人类嗅觉受体OR6A2与多种天然醛类气味分子复合物的高分辨率三维结构，首次发现气味分子通过席夫碱（Schiff base linkage）与嗅觉受体形成可逆共价键，揭示了一种全新的嗅觉识别机制。
OR6A2是II类嗅觉受体的代表成员，能够特异性识别中等链长脂肪醛类化合物，如辛醛、壬醛等，与部分人群对香菜产生“肥皂味”感知的遗传差异密切相关。更为重要的是，研究发现OR6A2在巨噬细胞等非嗅觉组织中也有表达，并参与调控炎症反应，与动脉粥样硬化等疾病的发生发展密切相关。因此，阐明 OR6A2 的精细结构及其特异性激活机制，对于理解嗅觉感知及开发炎症相关疾病干预策略具有双重意义。
为突破OR6A2结构解析的长期技术瓶颈，研究团队创新性地提出了“共识序列+反向突变”的迂回策略。他们首先解析了OR6亚家族共识序列consOR6结构，系统分析其配体结合口袋。通过理性设计，将8个关键位点反向突变为OR6A2的天然序列，成功构建出兼具结构稳定性与野生型配体识别能力的 OR6A2 变体（bmOR6A2）。基于该策略，研究团队进一步解析了bmOR6A2分别与三种天然醛类配体（辛醛、壬醛、反-2-癸烯醛）以及嗅觉特异性G蛋白Golf形成的复合物结构，最高分辨率达到2.5Å，实现了对嗅觉受体-配体-G 蛋白相互作用的原子级刻画（图1）。
研究中最引人注目的发现是：醛类配体的醛基可与受体结合口袋中的赖氨酸残基K1574.60形成可逆的共价键—席夫碱（Schiff base），并得到质谱实验的进一步验证。这种识别方式此前仅在视觉系统中被报道，即视紫红质受体（rhodopsin）与视黄醛之间的共价结合，而在其它GPCR家族中尚属首次发现，揭示了一种全新的气味分子识别机制。
图1: “共 识序列+反向突变”策略助力解析consOR6和bmOR6A2的三维结构。
通过结构比较、分子动力学模拟及功能实验，研究团队进一步鉴定出一个在II 类嗅觉受体中高度保守、对激活至关重要的“D/E45.51–Y6.55–Y7.41” 相互作用三联体。气味分子结合后，通过稳定该三联体的氢键网络，直接驱动 TM6 发生构象变化，从而促进 G 蛋白结合并触发下游信号通路。
由此表明，与许多经典非嗅觉 GPCR 相比，嗅觉受体可能采用了一种更为简洁而高效的激活机制，这或许是其能够在极短时间内灵敏响应复杂气味信号的结构基础。研究还进一步揭示了不同链长、不同构象的醛类分子激活OR6A2效力差异的分子基础，为后续的基于结构的理性分子设计提供了明确方向。
综上，此项研究首次在原子水平揭示了嗅觉受体通过可逆共价键识别气味分子的机制，为理解复杂嗅觉感知体系提供了关键结构依据。在疾病研究层面，OR6A2 在巨噬细胞等免疫细胞中的表达及其在炎症调控中的作用，使其成为潜在的疾病干预靶点，高分辨率受体结构为靶向动脉粥样硬化等炎症相关疾病的药物研发提供了重要理论基础。在方法学层面，本研究提出的“共识序列优化结合反向突变”策略，为破解难表达、构象不稳定的嗅觉受体及其他感知类 GPCR 的结构解析难题提供了可推广的技术范式。此外，对嗅觉受体配体识别与激活机制的深入理解，也为基于结构理性设计新型香料和风味分子提供了理论支撑，具有潜在的产业应用前景。
上海科技大学 iHuman 研究所博士后汪天与副研究员吴屹然为论文共同第一作者；iHuman 研究所研究员、生命学院教授刘志杰，iHuman 研究所研究员、生命学院副教授华甜和赵素文为共同通讯作者。该研究的质谱分析工作由 iHuman 研究所水雯箐团队完成。
专家点评
罗敏敏（北京脑科学与类脑研究所）
二十五年前，当我在杜克大学做博士后时，我的生活节奏是由向嗅觉上皮喷射气味分子的噗噗声定义的。在我2001年发表的
Neuron论文，以及后来在北京生命科学研究所 （NIBS） 任职期间由我的学生谭洁主导完成的2010年
Neuron论文中，我们致力于绘制僧帽细胞 （mitral cell） 感受野的精确逻辑。我们花了数年时间解码神经元如何对各种醇和醛类化学物质做出反应。
即使是现在，我仍能清晰地回忆起那些实验带来的感官体验。虽然同为八碳链，作为醇类的辛醇带有一种厚重、油脂般的质感，但它的“表亲”——辛醛 (octanal)，却截然不同。它很尖锐，非常有“冲击力” (punchy)。当你在更换试剂瓶时如果不小心闻到一丝，它不只是轻轻刺激你的受体，感觉更像是它一把抓住了受体，死也不肯松手。
感谢上海科技大学刘志杰老师实验室汪天等人在本期 Cell 杂志上发表的精妙绝伦的结构生物学工作，我们现在知道，我的鼻子并没有欺骗我。受体确实从字面上“抓住”了分子，并且拒绝松手。
数十年来，哺乳动物嗅觉受体 (ORs) 一直是结构生物学中难以捉摸的“暗物质”——它们以极不稳定和难以表达而闻名。汪天及其同事利用“共有序列” (consensus) 策略，随后通过巧妙的“回突变” (back-mutation)，成功重构了具有功能的、能够识别配体的人类受体 OR6A2。这个受体在化学上很有趣，因为它负责检测像辛醛这样的脂肪醛；在文化上也很有趣，因为正是该基因的遗传变异，导致了一部分“不幸”的人觉得香菜吃起来有股“肥皂味”。
这项研究最酷的发现是有机化学与感官生物学的惊人融合。作者们发现，OR6A2 结合辛醛的方式并非通过短暂、微弱的凡德瓦尔力。相反，气味分子的醛基与位于结合口袋深处的特定赖氨酸残基 (K157) 形成了一个可逆的共价席夫碱 (Schiff base) 连接。
这种机制让人联想到视紫红质(rhodopsin)——即我们眼睛中与视黄醛共价结合的光受体。看到这种原本用于“视觉”的策略被重新利用来嗅探醛类，真是一种启示。这解释了感知的强度：当我在杜克大学和 NIBS 记录下游神经元的电发放时，上游的受体正在进行复杂的化学反应，实际上是将气味分子“拷”在蛋白上，以确保信号被发送。此外，该研究还鉴定了一个保守的 D-Y-Y（天冬氨酸-酪氨酸-酪氨酸）三联体，作为 II 类嗅觉受体的通用“点火开关”，为这些分子机器如何启动提供了蓝图。
我曾在嗅觉系统的奥秘中沉浸了十多年，随后我的研究重点转向了奖赏处理 (reward processing) 的神经机制。从某种意义上说，看到这个结构本身就像是一种奖赏。它是对我们多年前关于配体选择性和反应强度问题的圆满解答。汪天等人让我们看到了一个受体的原子级“面孔”，而过去我们很多人只能通过它的电生理“投影”来了解它。
原来，那些醛类物质“冲击性”的特质并不仅仅存在于我的脑海中——那是在我的鼻子里实实在在形成的共价键。
专家点评
李毓龙（北京大学生命科学学院）
嗅觉是人类感知外界化学信息的核心通道之一。气味分子进入鼻腔后，与嗅上皮嗅觉神经元膜上的嗅觉受体结合并触发信号转导；嗅觉受体属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）超家族，人类基因组中约有 400 个功能性嗅觉受体基因参与气味识别。对于醛类化合物（如许多水果、香料中常见的香味分子）如何被嗅觉受体精确识别，其分子机制长期以来一直模糊不清，这限制了我们对嗅觉感知的深入理解，也阻碍了相关疾病治疗和香料设计的进步。
上海科技大学刘志杰团队在
Cell上发表的这项研究，正是这一领域的重大突破。它首次揭示了人类嗅觉受体 OR6A2 通过可逆共价键（ Schiff base ）与醛类气味分子（如辛醛、壬醛）结合的新机制，这不仅是嗅觉 GPCR 家族的首例报道，还颠覆了传统非共价相互作用的范式，提供了原子级别的分子洞见。也正因如此，我们更能理解唐代诗人白居易在《吴樱桃》中所吟： “含桃最说出东吴，香色鲜秾气味殊。 ” 这句诗生动描绘了吴地樱桃的鲜美芬芳，亦提示嗅觉在人类感知世界中的独特地位。嗅觉作为最古老的感觉系统，不仅帮助我们辨识食物、避开危险，还在社会交流和情感调控中发挥关键作用。
该研究的创新性尤为突出：面对嗅觉受体表达和结构解析的“硬骨头”，团队巧妙采用“共识受体”（consensus receptor）策略，先构建 OR6 亚家族的稳定共识受体作为骨架，捕捉其整体折叠特征；随后，通过“反向突变”（backmutation）策略，将关键位点恢复为 OR6A2 的天然序列，从而获得既稳定又功能完整的变体（bmOR6A2）。这一“迂回”方法成功解析了受体配体 G蛋白复合物的高分辨率结构，并鉴定出 II 类嗅觉受体激活的关键氢键网络，阐明了不同醛类分子激活效力的差异。
尤其值得强调的是，“共识序列”策略在蛋白工程领域的应用前景极为广阔。作为一种基于多序列比对的理性设计方法，它通过构建家族保守序列来显著提升蛋白的热稳定性、表达水平和折叠效率，叠加上“反向突变”（backmutation）策略证明是破解难表达膜蛋白（如嗅觉相关 GPCR）结构瓶颈的强大工具。同时，在合成生物学中，它为从头设计新型传感器、人工受体或功能化膜蛋白提供了新的思路。展望未来，随着 AI 辅助序列结构预测的融合，这种共识+“反向突变”的设计范式有望成为蛋白工程的主流方法论，用于解决膜蛋白相关的表达量低，热稳定性差等瓶颈，为开发新的膜蛋白相关工具提供更优的方法路径。与此同时，基于该类蛋白质设计与受体工程策略，有望将高选择性的“分子识别”能力转化为器件层面的检测方案，推动“电子鼻” 等平台对气味分子或相关挥发性化学物质的识别与检测，并拓展在香料工业、环境监测与生物医学检测等应用场景中的潜在价值。
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01430-8
制版人： 十一
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