上海
2026年1月16日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王锋团队在Science Immunology杂志在线发表题为
PTMA safeguards mitochondrial integrity to sustain metabolic function and antitumor activity of CD8 T Cells的研究论文。该研究发现， 原胸腺素 α （ PTMA ）作为核心转录因子 TCF1 的直接下游靶点，通过结合并稳定线粒体转录因子 A （ TFAM ），保护线粒体 DNA （ mtDNA ）的完整性，从而维持 CD8 T细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）代谢效能、提升抗肿瘤功能持久性。这一发现揭示了TCF1-PTMA轴是连接线粒体代谢T细胞抗肿瘤免疫效力的分子桥梁，提示靶向该通路有望开发出逆转T细胞耗竭增强免疫检查点阻断（ICB）疗效的新策略。
近年来，如何维持肿瘤微环境中效应T细胞的功能持久性，已经成为提升癌症免疫治疗疗效的关键科学问题【1】。前期研究发现，具有自我更新能力的TCF1⁺ 祖源耗竭T（Tpex）细胞对于ICB治疗响应至关重要【2-5】。然而，TCF1调控Tpex细胞的代谢适应性和在实体瘤微环境中的长期存活的分子机制亟需阐明。
基于对六种不同类型的人类实体瘤ICB治疗患者单细胞转录组数据分析，本研究发现PTMA在响应ICB治疗的CD8 Tpex细胞亚群中高表达，而且其表达水平与ICB疗效显著正相关。进一步的调控机制探索表明，PTMA的表达被T细胞关键转录因子TCF1直接转录激活。为阐明PTMA的细胞内在功能，研究人员构建了T细胞特异性敲除Ptma的小鼠模型，发现Ptma缺失完全阻断了抗PD-1疗法在肿瘤模型中的治疗效果。相反，在CD8 T细胞中过表达PTMA则能显著增强其体内的抗肿瘤免疫活性和功能。代谢检测表明，Ptma缺失的CD8 T细胞在体外持续抗原刺激或体内肿瘤微环境压力下，出现线粒体膜电位下降、氧化磷酸化能力受损及线粒体结构异常等一系列缺陷。分子机制方面探索，发现PTMA能够直接与线粒体转录因子A（TFAM）相互作用，通过这一互作，稳定TFAM蛋白水平，保护mtDNA免受氧化损伤，从而保障了编码电子传递链复合体的关键线粒体基因的转录与翻译。当PTMA缺失时，mtDNA稳定性下降，电子传递链功能受损，导致CD8 T细胞能量代谢崩溃并最终走向功能耗竭（图1）。
本研究首次系统性地揭示了TCF1-PTMA-TFAM-mtDNA轴在连接T细胞抗肿瘤功能持续性、线粒体基因组稳定性与细胞代谢适应性中的核心作用。它不仅阐明了Tpex细胞在恶劣肿瘤微环境中维持代谢适应性的新机制，还提示了PTMA可作为预测ICB疗效的潜在生物标志物及增强T细胞免疫疗法效力的新靶点，为克服实体瘤免疫治疗疗效低下的临床难题提供了新的理论基础。
图1. TCF1-PTMA轴维持Tpex细胞线粒体代谢，提升抗肿瘤免疫持久性机制。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士研究生黄珂伶、博士研究生李晓雪为文章的共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王锋为文章的独立通讯作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz7275
制版人： 十一
参考文献
1. G. Morad, B. A. Helmink, P. Sharma, J. A. Wargo, Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade.Cell184, 5309-5337 (2021).
2. M. K. Rahim et al., Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes.Cell186, 1127-1143.e1118 (2023).
3. Q. Huang et al., The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes.Cell185, 4049-4066.e4025 (2022).
4. S. J. Im et al., Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.Nature537, 417-421 (2016).
5. R. He et al., Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection.Nature537, 412-416 (2016)
学术合作组织
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