有效逆转ADT耐药性！中山大学/湖南省人民医院合作发文：有前景的前列腺癌治疗策略

近日，中山大学/湖南省人民医院研究团队合作共同在期刊《Science Advances》上发表了研究论文，题为“Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer”，本研究发现，APCDD1+癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种独特的基质细胞群，其在雄激素剥夺治疗（ADT）的刺激下会向肿瘤微环境（TME）分泌乳酸。前列腺癌细胞对乳酸的摄取会诱导雄激素受体变体 7 的表达，从而赋予其对 ADT 的耐药性。使用单羧酸转运蛋白抑制剂靶向乳酸转运，可有效恢复 ADT 敏感性。这些发现揭示了微环境中乳酸与替代剪接调控之间的代谢 - 表观遗传轴，并为克服 ADT 耐药性提供了有前景的治疗策略。

乳酸的多源生成：肿瘤微环境中的代谢重编程与疾病机制

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乳酸是糖酵解过程中的核心代谢产物，在作为主要能量来源的同时，还参与三羧酸（TCA）循环。近期研究阐明了其在免疫微环境调节和细胞信号转导中的关键作用，这些作用促进了肿瘤进展和对治疗的耐药。经典的瓦伯格效应模型认为，癌细胞是通过有氧糖酵解产生乳酸的主要细胞。然而，最近的研究强调，包括癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞和内皮细胞在内的基质细胞也在肿瘤微环境（TME）中对乳酸的生成做出了重大贡献。因此，研究微环境中不同来源的乳酸的作用，可能有助于重新定义其在细胞稳态和疾病发病机制中的功能。

靶向肿瘤微环境中的乳酸转运可克服恩杂鲁胺耐药性

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为明确乳酸代谢在前列腺癌进展中的临床相关性，研究人员进行了免疫荧光分析。结果显示，与 HSPC 组织相比，CRPC 组织中癌细胞的 MCT1 表达升高，癌相关成纤维细胞（CAFs）的 MCT4 表达升高。SYSUCC-PC 队列的生存分析表明，癌细胞中 MCT1 高表达和 CAFs 中 MCT4 高表达的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更短。外部验证队列也表明，接受雄激素剥夺治疗（ADT）的患者中，包括 MCT1 和 MCT4 在内的高 MCT 表达与更短的 PFS 和 OS 相关。为验证这一假设，研究人员使用 7ACC1 药物抑制 MCTs 后，经 A+CTM 处理的前列腺癌细胞增殖减少，这一点通过 CCK-8 检测得到了证实。7ACC1 逆转了 22Rv1 细胞中 AR-V7 的轻微增加，但在恩杂鲁胺耐药性方面未观察到差异。在异种移植模型中与DMSO 处理的对照组相比，7ACC1 处理的肿瘤在接受恩杂鲁胺治疗后生长减缓。

此外，使用 shLDHA 敲低了 A+CAFs 中的 LDHA。shLDHA A+CAFs 的条件培养基未能增强癌细胞对恩杂鲁胺的耐药性。shLDHA 处理 A+CAFs 还逆转了 22Rv1 细胞中 AR-V7 的轻微增加，但恩杂鲁胺耐药性方面也未观察到差异。在共注射 shLDHA A+CAFs 和前列腺癌细胞的异种移植模型中，恩杂鲁胺治疗后肿瘤生长显著减少。

在肿瘤微环境中靶向乳酸转运进行干预能够克服 ENZ 抗药性

总体而言，本研究结果表明，ADT 通过 PI3K/Akt 通路以及分泌作用诱导了 A+CAFs 中的乳酸生成。微环境中的乳酸被前列腺癌细胞摄取，导致 SNRPA 在 K123 位点发生乳酰化，增强了其识别顺式作用元件和结合位点的能力，以及与染色体的相互作用。最后，SNRPA K123 位点的乳酰化上调了 AR-V7 的表达，并促进了前列腺癌细胞对恩杂鲁胺（ENZ）的耐药性。通过抑制乳酸转运，特别是通过抑制 MCT，能够有效克服 ENZ 耐药性，这为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）提供了一种有前景的治疗策略。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady5324

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