Cell Metab | 被低估的热量去向：脂质无效循环如何重塑机体能量耗散

撰文 | 阿童木

维持稳定体温是哺乳动物生存所必需的核心稳态机制。新生 儿 主要依赖棕色脂肪组织中解偶联蛋白1（UCP1）介导的产热以抵御寒冷，但随着发育成熟，UCP1表达显著下降，成人可能更多依赖不依赖UCP1的替代性产热途径。相比之下，啮齿动物在整个生命周期内持续利用棕色脂肪中的UCP1维持体温【1】。然而，Ucp1缺失小鼠仍能在寒冷环境中保持体温稳态【2】，这一现象动摇了UCP1不可或缺的传统认知，也促使研究者系统探索其他具有生理意义的产热机制。

目前已提出多种“无效循环”作为潜在的替代产热方式，例如钙离子无效循环和肌酸无效循环。这类机制 通过加速ATP水解并提高线粒体呼吸速率，使能量以热的形式散失【3】。然而，现有研究普遍认为，这些已知无效循环的绝对产热能力有限，难以完全解释UCP1缺失条件下机体对寒冷的耐受能力，提示仍存在尚未被充分认识的高容量产热通路。

在这一背景下， 无效脂质循环（脂质合成–分解循环） 逐渐受到关注。该循环指脂肪细胞中持续发生的脂解与等比例脂肪酸再酯化过程， 表面 上不改变脂质储量，却伴随显著的ATP消耗，理论上具备较高的产热潜力【4】。尽管这一现象在生化层面早有描述，其在体内的真实通量、调控方式以及对整体能量稳态的贡献，长期缺乏直接证据。

近日 ，苏黎世联邦理工大学 Christian Wolfrum 实验室等在

Cell Metabolism

DGAT-driven futile lipid cycling has a pronounced, yet concealed, thermogenic function

在体外体系中，研究首先对脂质无效循环的存在性与通量进行了定量验证。通过脂解刺激与同位素示踪相结合，作者发现棕色脂肪细胞在基础状态下即维持持续的脂解与再酯化循环，而在肾上腺素刺激后，该循环速率进一步升高。Ucp1敲除 可诱导 Dgat1 表达上调，而 抑制DGAT活性并不影响脂肪酸的细胞摄取，却显著削弱脂肪酸再酯化过程，使脂质流向从储存与循环转向线粒体氧化。 上述结果 表明， DGAT介导的再酯化并非脂质代谢的旁路，而是维持脂质无效循环连续运行的关键节点 。

然而，体外体系难以反映脂质循环在整体能量稳态中的真实作用。作者因此构建了脂肪组织特异性Dgat1或Dgat2敲除小鼠模型，以解析脂质无效循环在体内的生理意义。单一D gat 缺失并未破坏体温稳态，反而诱导脂肪组织发生明显的代谢适应，包括白脂肪褐变以及UCP1表达上调。这一现象 表明 ， 当脂质循环受限时，脂肪组织可迅速动员经典产热通路进行补偿 ，从而在表型层面掩盖脂质无效循环本身的贡献。

为区分“脂质循环本身的产热作用”与“UCP1介导的补偿效应”，作者进一步将DGAT缺失与Ucp1缺失相结合。在这一背景下，脂肪组织失去了启动经典产热程序的能力，脂质无效循环的真实功能才得以显现。当DGAT与UCP1同时缺失时，脂肪组织的能量代谢与体温调控出现明显压力，但整体稳态仍得以维持。UCP1与DGAT1 间的互作 影响代谢和能量消耗，与DGAT2 的互作 影响体温调节， 而 钙离子循环激活独立于DGAT。 由此可见， 脂质无效循环并非孤立运作，而是嵌入一个高度冗余的产热调控网络之中 。

DGAT1与DGAT2在脂肪组织中具有高度功能互补性，单一DGAT缺失不足以彻底阻断体内脂质无效循环 ， 因此作者构建了脂肪组织特异性Dgat1/Dgat2双敲除模型。该模型中，脂质循环被显著削弱，脂肪组织表现出脂质储量下降、脂肪酸氧化增强以及能量消耗升高等特征。尽管如此，小鼠在冷暴露条件下仍可维持体温，且这一过程不依赖钙离子循环或肌酸循环， 说明 脂质无效循环在非寒战产热中占据重要地位，其缺失迫使脂肪组织全面 重塑能 量 的 去向 。

为抑制UCP1和无效脂质循环， 作者进一步 构建 了 Dgat1、Dgat2和Ucp1三敲除 （ TKO ） 小鼠 。同时缺失DGAT1、DGAT2与UCP1 导致 代谢压力被进一步放大 ， TKO 小鼠的脂肪组织出现广泛的脂解增强与脂质耗竭，但整体体温仅轻度下降，显示出显著的产热韧性 。此时，脂肪组织已无法依赖脂质无效循环或UCP1，而是通过强化脂质分解与其他代谢途径共同维持能量输出， 表明 存在一个更高层级的代谢整合机制。

为解析 TKO 小鼠补偿性适应的分子基础，作者对 TKO小鼠 关键组织进行了系统性的蛋白质组、代谢组和脂质组分析。结果显示， 几乎所有显著变化均局限于脂肪组织，其中白脂肪组织的重塑最为剧烈 ，表现为脂解蛋白上调、脂生成相关酶下调以及脂肪酸去向的系统性改变。代谢组学 层面的变化 最小，仅少数代谢物在脂肪增加；脂质组学显示白脂肪变化最强 ， 酰基辅酶A及其衍生物在白脂肪组织中显著积累。

进一步的 机制研究表明，酰基辅酶A的积累可直接激活AMPK信号轴，导致ACC失活并解除对脂肪酸氧化的限制。同时，AMPK激活还伴随PPAR与SREBP1相关转录程序的重塑，从而在转录和代谢层面协同改变脂质流向。在 TKO 小鼠中，抑制AMPK会显著削弱冷暴露下的体温维持能力，并增强对寒战的依赖，表明 AMPK介导的脂肪组织代谢适应是补偿脂质无效循环缺失的关键枢纽 。

综上所述， 本研究以甘油三酯合成关键酶DGAT1和DGAT2为切入点，系统评估 了 脂质合成–分解无效循环在体内能量耗散中的生理作用。研究发现，脂肪细胞中持续存在高通量的脂解与再酯化循环，该过程不改变脂质储量，却伴随显著ATP消耗，具有可观的产热潜力。在体内，单一DGAT缺失会诱导UCP1依赖的补偿性产热，从而掩盖脂质无效循环的贡献；当DGAT与UCP1同时缺失时，这一隐性通路才得以显现。机制上，DGAT活性丧失导致酰基辅酶A积累并激活 AMPK–ACC 信号 ，重塑PPAR与 SREBP1相关转录程序。 这 些结果表明，脂肪组织并非仅依赖UCP1进行产热， 而是存在 多层级、冗余的能量耗散机制，凸显了脂质无效循环在体温调控与能量稳态中的生理意义。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.009

制版人： 十一

参考文献

1. Chouchani, E.T., Kazak, L., and Spiegelman, B.M. (2019). New advances in adaptive thermogenesis: UCP1 and beyond.Cell Metab. 29, 27–37.

2. Keipert, S., Kutschke, M., Ost, M., Schwarzmayr, T., van Schothorst, E.M., Lamp, D., Brachtha¨ user, L., Hamp, I., Mazibuko, S.E., Hartwig, S., et al. (2017). Long-term cold adaptation does not require FGF21 or UCP1.Cell Metab.26, 437–446.e5.

3. Sharma, A.K. (2025). Intricacies and obscurities of non-shivering thermogenesis.Nat. Rev. Endocrinol.21, 9.

4. Sharma, A.K., Khandelwal, R., and Wolfrum, C. (2024). Futile lipid cycling: from biochemistry to physiology.Nat. Metab. 6, 808–824.

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