Science | 南科大董哲余沛源团队利用三向重排反应实现立体选择性骨架重构

导读

近日，南方科技大学理学院化学系副教授董哲、余沛源团队合作在周环反应研究方面取得突破：设计并实现了一类全新的周环反应——三向重排反应，并将其应用在复杂分子的重排过程中，相关研究成果以“利用三向重排反应实现立体选择性骨架重构”（Leveraging Triatropic Rearrangements for Stereoselective Skeletal Reshuffling）为题发表于顶级学术期刊《科学》（Science）。

在现代有机化学中，构建不同环系的骨架至关重要，其骨架可直接影响该类分子的特性和功能。环状结构的骨架编辑为改变环尺寸及取代模式提供了高效方法，像Favorskii重排和Wolff重排这类高效的环收缩方法，常被用于构建合成难度极高的目标分子。广泛应用表明，新型重排反应对有机合成具有深远影响。在理想情况下，饱和环的收缩过程应同时具备底物普适性和优异的立体选择性，但要同时实现这两点仍然具有挑战。

研究团队基于在双向重排（Dyotropic Rearrangement）过程中，2根σ键断裂的同时，形成了2根新的σ键的现象，以“如果三根σ键发生断裂的同时，能否同时形成新的三根化学键，从而实现首例三向重排？”的问题为切入点进行深入研究，并试图将这类全新的活化模式应用到具有精确立体化学控制的新型反应开发中去。

图1.研究背景及合成策略

研究团队受[4+2]环加成反应与[3,3]-σ迁移重排反应（在这两类反应的单一协同过渡态中，会伴随三条化学键断裂与三条新化学键形成）的启发，期望打破传统的电子流动模式，开发一种同时打断3根σ键的三向重排反应——在该反应过程中同时发生三个化学键的断裂与形成。研究人员设想将I型dyotropic重排反应（图1A，左侧）与消除步骤进行形式上的结合，从而在单一过渡态中形成两个新σ键与一个新π键（图1A，右侧）。研究人员还推测两个迁移基团A与B必须呈反式关系，以实现最大程度的轨道重叠，进而降低这一协同基础步骤的活化能垒。其中，基团B会保留在分子主骨架上，而基团A与C则会被消除，为反应过程提供热力学驱动力。

基于上述设计原则与前期开创性研究工作的启发，研究人员认为偕二硼基甲烷负离子是理想的亲核试剂，它可使环氧化物基团（如化合物II）开环，并生成具有三个明确连续中心的环状硼酸酯（如化合物III）（图1B，上方）。经由溴化锌介导的转金属化后，生成的有机锌化合物（如化合物IV）将参与所提出的三向重排反应，最终得到烯基硼酸酯产物（如化合物V）。在此基础上，他们对环内环氧化合物与硼试剂的底物适用范围展开了考察（图2），发现各类型的环状环氧化合物以及多取代的硼试剂均可很好兼容于该反应体系。

图2.环内环氧化合物与硼试剂的底物考察

为了进一步验证三向重排反应在有机合成中的应用，研究人员将三向重排与Diels-Alder反应有机结合，实现形式上的[4+2-1]环加成反应，从而实现多取代的手性环戊烷精准构筑（图3）。Diels-Alder反应可以高效构筑手性的环己烯如102，通过调控环氧化反应的条件可分别合成非对映异构体103和105。非对映异构体103和105可以分别立体专一地参与缩环反应高效构筑含有手性季碳的四氢吡咯环104和106，通过精准调控环氧化的条件，可以实现形式上对缩环产物中季碳手性中心的差向异构化。同时该方法也适用于甾体等并环体系的后期修饰反应124和126。

图3.狄尔斯-阿尔德[4+2]环加成策略及季碳中心的环状体系缩环

对于环外烯烃或无环烯烃（如化合物VI），不对称环氧化与三向重排反应策略会使烯烃取代基发生形式上的1,2-迁移，并以高立体选择性将其转移至产物IX中新的烯丙基手性中心（图1B，下方）。根据烯烃取代基的性质不同，该骨架重构过程可实现1,2-氢迁移（图4）或1,2-炔基迁移（图5）。上述实验结果证明，在环氧开环之后，迁移基团均永远处于碳氧键的反位，与此前的机理设计与预测均相符合。同时，研究人员期望上述两类案例中三向重排反应展现出的巨大潜力，能启发合成化学家探索出新的化学反应。

图4.无环烯烃氢迁移拓展

图5.炔基迁移拓展

图6.反应机理研究

研究团队进一步结合控制实验与DFT理论计算，对反应机理进行了深入探究（图6），并通过计算揭示了反应的详细路径（包括C-B键断裂和键重组过程）。从系统表征过的中间体6出发，其可以与溴化锌发生转金属化的过程，并生成对应的有机锌关键中间体Int2-S和Int2-R。从该类中间体出发，经由研究人员设计的三向重排反应，即可高效高立体选择性构筑缩环产物P-E。通过一系列理论分析，证明了两分子溴化锌的协同效应对反应促进的重要性。关键的键重组过渡态TS2-R-E展示了一个异步协同的特征，通过与经典的I型dyotropic重排相类比，两类重排反应的过渡态都展示了双环离域的芳香性特征。不同的是，I型dyotropic重排涉及两个化学键的同时断裂和重组，而设计策略涉及三个化学键的同时断裂和重组，这也进一步为将经典的差氢重排（dyotropic rearrangement）拓展到三键重排（triatropic rearrangement）概念提供了支持。周环反应的发现与发展极大地丰富了有机化学的合成手段，并有力推动前线轨道理论的发展。周环反应由于环状过渡态的约束，反应过程往往具有极好的立体选择性，可以快速高效高选择性地构筑复杂分子结构。

南方科技大学博士后牛渊、博士生陈宇为共同第一作者。南方科技大学为论文唯一单位，董哲团队设计开发了反应策略，余沛源团队进行了相关的理论研究。课题在探索过程和论文撰写过程中得到了南方科技大学马大为院士、刘心元讲席教授、李闯创讲席教授、周友运副教授和南京大学梁勇教授的大力支持。该研究得到了科技部国家重点研发计划、广东省基础与应用基础研究重大项目、广东省珠江人才计划引进创新创业团队项目、深圳市稳定支持(面上)、深圳市孔雀团队项目以及南方科技大学分析测试中心、广东省催化化学重点实验室、深圳市交叉偶联重点实验室、南方科技大学化学系的支持。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3340

来源：南方科技大学