Neuron丨告别“一视同仁”：肠胶质细胞亚群功能各异，特定信号通路成肠道运动新靶点

肠道里藏着人体脑外最多的胶质细胞，它们不光帮忙调控肠道蠕动，还参与免疫调节等多种任务。不过，科学家一直不太清楚：在健康状态下，这些肠胶质细胞是不是也像“工种不同”的工人一样，分成不同类型、各司其职？

基于此，2026年1月17日，波士顿儿童医院及哈佛医学院儿科系Meenakshi Rao在Neuron杂志发表了“Tachykinin signaling defines distinct populations of glia in the enteric nervous system”，揭示了速激肽信号通路界定肠神经系统中不同的胶质细胞亚群。

通过比较小鼠肠道不同微环境中的胶质细胞，作者发现：黏膜层胶质细胞最类似于小脑的小胶质细胞，而肌层胶质细胞则更接近背根神经节的卫星胶质细胞。编码神经激肽B（NKB）的受体基因 Tacr3 在与神经元胞体相关的肌层胶质细胞中显著富集，而在肠外胶质细胞中完全检测不到。对 NKB-TACR3 信号通路进行基因或药理学干预会干扰出生后肠胶质细胞群体的正常建立，并在成年小鼠中动态调节肠道运动行为。综上所述，作者从空间分布、转录特征和功能层面明确了肠神经系统中存在不同的胶质细胞亚群；发现其中一类是临床上已使用的 TACR3 拮抗剂此前未被认识到的作用靶点并确立该信号通路对肠胶质细胞的分化和功能至关重要。

图一 小肠中的黏膜胶质细胞和肌层胶质细胞是转录特征截然不同的两类胶质亚群

肠道里不仅有神经，还有大量胶质细胞，它们是肠神经系统的重要组成部分。

由于肠道结构分层明显，研究发现，位于黏膜层（靠近肠腔）和肌层（靠近肌肉）的胶质细胞其实大不相同：黏膜胶质细胞常与上皮、血管和免疫细胞接触，基因特征偏向免疫功能，比如参与抗原呈递，整体更像大脑中的小胶质细胞；而肌层胶质细胞则紧密围绕神经元和支配肌肉的神经纤维，更多参与神经调控和肠道蠕动，分子特征更接近外周神经的卫星胶质细胞和中枢的星形胶质细胞。

尽管它们都表达胶质细胞的基本标志物，但所处微环境塑造了截然不同的“工种”。这一发现说明，肠胶质细胞并非千篇一律，而是分工明确的亚群，为理解肠道感觉、运动和炎症反应提供了新思路。

图二 Tacr3 表达特异性标记肌间神经丛内的神经节胶质细胞

研究发现，Tacr3（编码神经激肽B受体的基因）在小肠肠神经系统中具有高度特异性的表达模式：它几乎存在于肌层神经节内部的胶质细胞中，成年小鼠中超过98%的这类胶质细胞均表达 Tacr3；而黏膜层、肌间神经纤维或黏膜下神经节中的胶质细胞仅有少量表达。

更重要的是，在中枢和外周其他部位包括背根神经节、坐骨神经中的卫星胶质细胞和施万细胞，以及大脑中的星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞均未检测到 Tacr3 表达。

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这一发现不仅修正了以往认为 Tacr3 仅在神经元表达的观点，更揭示其作为肠胶质细胞特异性分子标志物的独特价值，为精准靶向调控肠胶质功能、而不干扰其他神经系统胶质细胞提供了强有力的遗传工具。

图三 TACR3 信号激活肌间神经丛胶质细胞调控肠道运动

几乎所有成熟肌间神经丛（MP）中的神经节内胶质细胞都表达 TACR3，提示该受体可能在这一胶质亚型的特异性功能中起关键作用。已知肠胶质细胞在受到电或机械刺激、诱发结肠迁移性运动复合波（CMMCs）时会产生钙离子（Ca²⁺）反应，类似于其他 Gq 偶联受体（如 ATP 受体）激活后的效应。

为验证 TACR3 是否以亚型特异性方式发挥作用，研究人员利用 Kir4.1CreER; Rosa26GCaMP6f/+小鼠，在离体结肠中观察到：刺激远端黏膜后，肌层胶质细胞依次产生 Ca²⁺反应，神经节内胶质最先响应，随后是连接束胶质，最后是肌内胶质且反应比肌肉收缩晚数秒。

使用 TACR3 拮抗剂非唑奈坦处理后，神经节内胶质的 Ca²⁺反应显著减少，连接束胶质受影响较轻，而肌内胶质完全不受影响；即使仍有反应，其幅度也降低，但起始时间和持续时间不变。相反，在无刺激条件下，TACR3 激动剂 senktide能特异性诱导神经节内和连接束胶质产生持续 Ca²⁺信号，肌内胶质则无反应，表明 TACR3 信号仅存在于特定肌间胶质亚群中，并参与调控其在神经源性收缩中的活性。

在活体实验中，单次给予非唑奈坦可加快全胃肠传输并增加粪便排出量（FPO），而 senktide则显著延缓传输，雄性小鼠 FPO 减少 67%，雌性传输减慢但 FPO 无明显变化。

离体结肠实验进一步证实：阻断TACR3可提高CMMCs的频率和传播速度，缩短收缩持续时间，与体内结果一致。

综上，肌间神经丛中的特定胶质细胞通过 TACR3 信号通路动态调节肠道推进性运动：激活该通路抑制蠕动，抑制该通路则促进蠕动且这一调控依赖于肠道局部的胶质-神经相互作用，而非中枢神经系统。

图四 出生后 TACR3 信号对肠胶质细胞的正常发育与亚型分化至关重要

TACR3 并不是肠胶质细胞一生下来就有的，而是在出生后才逐渐“打开”的。研究发现，在小鼠出生后第一周开始，TACR3 表达逐渐升高，到三周大时，绝大多数肌间神经丛的胶质细胞都已表达这个受体。

有意思的是，这个时间点正好是胶质细胞从神经节向外“搬家”、进驻肠道肌肉层的关键阶段。当研究人员在小鼠出生后第14到20天用药物阻断 TACR3 信号时，肌肉层里的胶质细胞数量大幅减少（少了超过一半），但神经节内的胶质细胞和神经元基本不受影响，黏膜层的胶质细胞也完好无损。而且，这种缺失不是因为标志物消失，而是细胞真的变少了。

更关键的是，如果在成年小鼠中再阻断 TACR3，就完全没影响了。

简言之：TACR3 是肠胶质细胞在出生后拓展地盘、定植到肠道肌肉层所必需的“导航信号”，对构建完整的肠神经系统至关重要，但成年后就不再需要它来维持细胞数量了。

总结

该研究揭示了肠胶质细胞存在功能特异的亚型，发现速激肽-TACR3信号是其分化和调控肠道运动的关键机制，为理解肠-脑轴及开发胃肠动力障碍新疗法提供了重要靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.030

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