清华大学张明君/北京天坛医院王伊龙团队《Cell》重磅研究：颅骨内注射纳米颗粒开启脑卒中治疗新范式

传统药物很难进入大脑，因为有血脑屏障阻挡。科学家发现，颅骨里有一种免疫细胞能快速跑到脑部。

2026年1月16日，清华大学生物医学工程学院张明君教授和首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授在《Cell》杂志发表：Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy，揭示了纳米颗粒劫持颅骨免疫细胞，用于中枢神经系统药物递送和卒中治疗。

颅骨免疫细胞能够快速抵达大脑，这一特性原则上为克服中枢神经系统（CNS）疾病中药物递送的屏障提供了变革性的机遇。在此，作者利用载药纳米颗粒（NPs）“劫持”颅骨免疫细胞并借助其通过颅骨-脑膜微通道向中枢迁移的独特机制，绕过血脑屏障（BBB），实现CNS靶向给药。作者通过颅骨内注射（ICO）在原位构建载有纳米颗粒的免疫细胞，验证了这些细胞在中枢神经系统受到扰动后能迅速迁移并将治疗药物精准递送至CNS病灶。与传统给药方式相比，该策略在临床前卒中模型中显著改善了短期和长期预后。作者正在进行的前瞻性临床试验进一步支持了ICO免疫通路在恶性卒中治疗中的临床转化可行性。这些发现确立了基于颅骨的给药途径作为一种极具前景、可临床转化的CNS药物递送新范式，并凸显了免疫细胞辅助运输在提升神经系统疾病治疗效果方面的潜在变革价值。

图一 纳米颗粒在体内靶向颅骨髓系免疫细胞

颅骨骨髓富含具有迁移和吞噬能力的髓系免疫细胞（如单核细胞和中性粒细胞），它们可通过颅骨-脑膜微通道快速进入中枢神经系统。作者利用这一特性，通过ICO将白蛋白纳米颗粒（NPs）直接递送至颅骨骨髓，高效载入这些免疫细胞。体内实验显示，2小时内近50%的单核细胞和30%的中性粒细胞摄取NPs，且在神经炎症状态下效率进一步提升至70%以上。与静脉给药相比，ICO途径几乎不引起全身分布，显著降低系统暴露，同时不影响细胞活性。该策略巧妙“劫持”颅骨免疫细胞作为药物载体，绕过血脑屏障，为中枢神经系统疾病提供了一种高效、安全、可临床转化的靶向递送新路径。

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图二 载药颅骨髓系细胞经颅骨-脑膜通道迁移至中枢神经系统边界

研究证实，载有NPs的颅骨髓系免疫细胞可通过颅骨-脑膜免疫通道主动迁移至CNS边界。通过ICO后，免疫荧光和透射电镜显示，Gr1⁺髓系细胞在骨髓中高效摄取FITC标记的NPs，并沿CD31⁺血管形成的颅骨微通道向脑膜方向迁移。在LPS诱导的神经炎症模型中，这种迁移显著增强：微通道内Gr1⁺细胞数量和分布比例明显高于对照组，且绝大多数NP阳性细胞与Gr1⁺信号共定位。这些载药细胞主要经血管周围间隙进入硬脑膜，在炎症刺激下大量聚集于CNS边界；偶有进入血管腔，但系统性泄漏极少。该结果表明，颅骨髓系细胞能响应脑内扰动，通过天然免疫通路将NPs精准递送至CNS，绕过血脑屏障。

图三 治疗性颅骨髓系免疫细胞可有效缓解急性缺血性卒中

作者开发了一种新型中枢神经系统药物递送策略：通过ICO将载有神经保护肽的白蛋白纳米颗粒递送至颅骨髓系免疫细胞，利用其经颅骨-脑膜微通道向脑部病灶迁移的天然能力，绕过血脑屏障实现靶向治疗。

结果：

在缺血性卒中（MCAO）小鼠模型中，该方法仅使用静脉给药剂量的1/15，即可在24小时内显著缩小梗死体积、减轻脑水肿并改善神经功能；更重要的是，其治疗时间窗延长至卒中后4.5小时（静脉给药在此时已无效）。长期随访（28–35天）显示，该策略持续抑制脑萎缩、保护白质完整性，显著提升认知、运动功能及生存率。药代动力学证实，ICO-NPs在病灶侧脑组织中药物浓度更高且脑/外周器官分布比显著优于静脉或游离药物给药，表明其高效靶向与低全身暴露。相比之下，游离NA1疗效短暂，静脉载药NPs难以入脑。该研究证明，利用颅骨免疫细胞作为“活体载体”的ICO递送系统，是一种高效、持久、可临床转化的CNS治疗新途径。

图四 ICO给药在mMCAI患者中的临床可行性、安全性及探索性疗效

为评估ICO给药的临床转化潜力，作者开展了首项人体试验，在20例恶性mMCAI患者中随机比较标准药物治疗（BMT）与BMT联合ICO注射神经保护剂Y-3的可行性、安全性及初步疗效。手术通过钻开颅骨外板将药物注入板障，首次操作平均32分钟，后续注射仅需22分钟，术中精准控制未损伤内板，无药物泄漏。

结果：

90天随访显示，两组安全性相当：出血、死亡等不良事件无显著差异，仅1例迟发性脑膜炎被判定与去骨瓣减压相关，而非ICO本身。探索性疗效分析表明，ICO组在第14天NIHSS评分改善更明显，60%患者神经功能显著恢复（NIHSS降幅>4分），而BMT组仅10%；90天mRS评分虽未达统计学差异，但呈积极趋势。该研究首次证实ICO给药在卒中患者中操作可行、安全可控，为这一绕过血脑屏障的新递送策略迈向临床应用奠定了重要基础。

本研究提出了一种极具前景的策略：通过“劫持”颅骨免疫细胞，利用其经颅骨-脑膜免疫通路快速抵达CNS的天然能力，实现靶向药物递送并有效缓解卒中。尽管本研究聚焦于脑部药物输送，该平台还可拓展至多种前沿应用例如递送功能性纳米换能器以构建新一代神经接口，或输送工程化免疫细胞（如CAR-T细胞）用于CNS免疫治疗；未来甚至可整合闭环反馈系统，根据神经或病理信号动态调控药物释放，实现精准、持续、按需的CNS治疗。这一策略突破了血脑屏障的长期限制，有望为各类中枢神经系统疾病开辟全新的靶向递送范式。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.008

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