重磅综述！王斌/卞修武/张璇团队等系统阐述癌症恶病质分子基础与治疗进展：多器官交互作用与靶向治疗成关键

第五届单细胞与空间组学论坛

近日，金凤实验室王斌/陆军军医大学卞修武/重庆市中医院张璇团队等发表于国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了题为《Cancer cachexia: molecular basis and therapeutic advances》的重磅综述：系统阐述癌症恶病质分子基础与治疗进展，指出这一影响约50%-80%癌症患者的综合征并非局部病变，而是由肿瘤与宿主多器官间动态互作驱动的全身性代谢炎症紊乱。

癌症恶病质研究的时间线与里程碑事件

癌症恶病质：被低估的癌症"隐形杀手"

基于近5年研究的癌症恶病质患者流行病学统计数据

癌症恶病质（Cancer Cachexia）是恶性肿瘤患者常见的并发症，发生率高达50%-80%，尤其多见于胰腺癌、胃癌、肺癌等实体瘤患者。其典型表现为持续性体重减轻（6个月内下降≥5%）、肌肉萎缩及脂肪组织消耗，导致化疗耐受性降低、生存期缩短20%-30%。值得注意的是，亚洲人群因BMI指数偏高易掩盖脂肪流失，亟需结合瘦体重等指标优化诊断标准。

多器官协同作用：恶病质的全身性网络

癌症恶病质中全身性代谢重编程与细胞炎症反应相互作用的概述

最新研究颠覆了传统"肿瘤局部作用"认知，揭示恶病质是全身代谢紊乱与慢性炎症交织的结果：

• 肠道-大脑轴：肠道菌群失调引发脂多糖（LPS）入血，激活下丘脑炎症信号通路，抑制食欲并加速脂肪分解；

• 肝-肌对话：肝脏代谢异常导致酮体生成减少，肌肉蛋白质过度降解，形成恶性循环；

• 骨骼肌-脂肪轴：白介素-6（IL-6）等细胞因子诱导脂肪棕色化，加剧能量消耗；

• 神经调控：交感神经系统过度激活促进脂肪褐变，而迷走神经损伤则加重厌食症状。

癌症恶病质中的跨机体相互作用

代谢重编程：恶病质的分子引擎

癌症恶病质中的代谢重编程及其对细胞功能的调控作用

文章首次绘制恶病质代谢图谱，发现三大关键通路：

1. 糖酵解转向：肿瘤劫持葡萄糖代谢，迫使宿主进入无氧酵解状态，导致乳酸堆积与线粒体功能障碍；

2. 脂质代谢失衡：ω-6/ω-3多不饱和脂肪酸比例失调，促炎介质增加；

3. 氨基酸掠夺：肿瘤细胞优先摄取支链氨基酸（BCAA），抑制肌肉蛋白合成。

肿瘤相关炎症改变癌症恶病质中的机体代谢状态

治疗曙光：从单一干预到系统调控

恶病质相关肌肉与脂肪萎缩中炎症配体激活的信号通路

经过十年攻关，科学家探索出三大突破性方向：

1.靶向治疗药物：

• GDF15单抗（如Ponsegromab）：阻断脑干食欲抑制信号，Ⅰ期试验显示体重回升；

• IL-6受体抑制剂：显著改善肌肉萎缩，Ⅲ期临床正在推进；

• β-肾上腺素激动剂：选择性激活肌肉生长通路，日本已批准首个药物。

2.代谢调节策略：

• 生酮饮食：通过酮体替代葡萄糖供能，逆转恶病质小鼠肌肉流失；

• 维生素D衍生物：修复棕色脂肪功能，抑制促炎因子释放。

3.创新疗法组合：

• 粪菌移植重建肠道微生态，缓解肠屏障损伤；

• 运动模拟药物激活AMPK通路，提升肌肉耐力。

总结与未来展望

癌症恶病质研究正从“肌肉萎缩”的单一视角迈向“多器官互作”的系统视角，新机制与治疗策略有望为患者延长生存期并提升生活质量。未来需要开发更贴近人类病理的动物模型（如类器官、患者来源异种移植），并关注表观遗传（非编码RNA、DNA甲基化）在恶病质中的作用。联合免疫疗法、代谢调节剂及个性化营养干预可能是未来方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02331-7

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