与衰老血液疾病相关的线粒体活性升高

破坏线粒体功能听起来似乎不是实现健康老龄化的好方法——毕竟，线粒体对细胞能量的产生至关重要，它们的衰退被视为衰老的一个标志。不过，来自杰克逊实验室的新研究发表在自然通讯上，颠覆了这一逻辑——至少对于与年龄相关疾病相关的一类血液干细胞来说。

对突变干细胞的代谢把握

研究人员通过小鼠模型和人类细胞系统的探究，发现长链烷基三苯基膦（TPP）化合物——包括抗氧化剂MitoQ——会选择性地在DNMT3A突变的造血干细胞（HSPCs）的超极化线粒体中积累。这种靶向积累减少了线粒体的呼吸，触发了突变细胞的凋亡，并恢复了干细胞区域的平衡。值得注意的是，野生型HSPCs未受影响，这表明在小鼠和人类系统中适合预防性方法的治疗窗口。[1].

Longevity.Technology：这项研究为我们理解与年龄相关的克隆性造血（CH）是如何演变的，以及它对长寿的重要性，增添了重要的一层。通过将线粒体膜电位确定为DNMT3A突变的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中的代谢脆弱性，作者阐明了衰老标志的汇聚：表观遗传失调和线粒体功能障碍。

证明长链烷基-TPP化合物如MitoQ能够选择性地抑制突变克隆的异常氧化代谢，而不影响正常细胞，这一点非常令人信服，尤其是考虑到MitoQ与增强老年野生型干细胞功能之间的先前联系。不过，向治疗转化的道路需要谨慎的步骤：在健康老龄化人群中的长期安全性、对克隆动态的持久影响，以及最小化免疫能力的意外变化，都是尚待解决的问题。

尽管如此，这项工作为在疾病前期进行有针对性的非细胞毒性干预提供了蓝图——这一方法与预防性长寿治疗的理念相一致。未来的研究需要探索更广泛的突变背景，优化化合物的递送，并最终测试这一策略是否能够改变与CH相关的衰老疾病的发展轨迹。

从基因到代谢——衰老机制的汇聚

尽管DNMT3A是一种DNA甲基转移酶，通常不被认为与细胞代谢有关，但研究揭示其突变导致参与线粒体氧化磷酸化的基因发生低甲基化。这些表观遗传学变化导致电子传递链超复合体中相关成分的表达增加，特别是COX7A2L和NDUFA6，从而促进更高的线粒体膜电位和呼吸活性。

“这真是意想不到，”首席作者詹妮弗·特罗布里奇说。“这个基因之前并没有被认为会影响代谢或线粒体 [来源：2].”

这种代谢转变使突变的造血干细胞群体对与年龄相关的骨髓微环境变化，尤其是IGF1水平下降，表现出韧性，从而使它们能够维持自我更新能力，并在时间上主导造血输出 [1]。这种克隆扩增与心血管疾病、血液恶性肿瘤和全身性炎症的风险增加有关，即使在没有明显病理的情况下。

治疗选择性和转化潜力

将Δψm识别为突变干细胞与正常干细胞之间的区分标志，为选择性干预开辟了新途径。作者通过一系列in vitro和in vivo模型证明，MitoQ及类似分子优先破坏DNMT3A突变细胞的代谢和生存能力，而不会影响正常的造血干细胞。在小鼠模型中，五天的MitoQ给药将中年小鼠中突变细胞的克隆贡献降低到与野生型相当的水平。在从人类脐带血中提取的造血干细胞中进行DNMT3A敲低的平行研究，进一步强调了其转化相关性 [1]。

“看到这种选择性脆弱性现象，即突变细胞被削弱，而正常干细胞则没有问题，真的很令人兴奋，”Trowbridge说[2]。

重要的是，线粒体凋亡途径似乎是其作用机制，突变细胞在治疗后表现出线粒体去极化、肿胀和Annexin V染色增加。升高的Δψm促进了MitoQ在突变细胞线粒体内的积累，提供了一种内在偏向于目标的递送机制[1]。

超越血液——对全身衰老的影响

“这项研究让我们对血液干细胞如何以及为何随着年龄变化有了新的认识，以及这如何增加癌症、糖尿病和心脏病等疾病的风险，”Trowbridge说。“它还指向了一个新的干预机会，可能不仅能在血液中预防，还能在血液接触的所有地方预防与年龄相关的疾病[2]。”

这种方法在改变衰老轨迹方面的潜力引起了长寿领域的极大兴趣。虽然需要谨慎对待——尤其是考虑到许多个体中无症状的慢性淋巴细胞白血病（CLL）——但通过选择性调节前白血病克隆的适应性来降低疾病风险的想法非常吸引人。

展望未来 – 目标已锁定

随着长寿领域不断寻找不仅能延长寿命，还能延长健康寿命的干预措施，这类研究提供了一个模型，展示了基础生物学如何与靶向药物学相结合。线粒体靶向策略是否会成为预防医学的常规做法还有待观察。

但这些发现的机制清晰性和转化前景，标志着我们向前迈出了重要一步。

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-025-57238-2
[2] https://www.jax.org/news-and-insights/2025/april/supercharged-mitochondria-spark-aging-related-blood-disorders