Nat Cell Biol | 体外重建躯干发育，破解组织协同之谜

撰文|亦

胚胎发育过程中不同组织之间的协同发育（co-development）至关重要。例如，体节（somites）和神经管（neural tube）需要相互协调，才能形成功能完整的躯干结构。然而，直接研究人类胚胎中的组织间相互作用面临伦理和技术限制，尤其是人类胚胎无法长期培养，且难以进行组织特异性操控【1】。干细胞胚胎模型为此提供了可行的替代方案【2】。这类模型具备多谱系分化能力，可在体外模拟组织间的相互作用【3】，并允许研究人员通过“模块化”方式构建或排除特定组织，从而研究其在发育中的必要性。

近日，英国弗朗西斯·克里克研究所Naomi Moris团队在Nature Cell Biology上发表了一篇题为Modelling co-development between the somites and neural tube in human trunk-like structures的文章。 该研究建立一种可重复的人类躯干样结构（human trunk-like structures,hTLS），同时包含体节和神经管，并探究这两个组织之间如何通过信号交互实现共发育。

已有的人类原肠胚模型在基质胶中能形成节段，但缺乏圆形、上皮化的典型体节形态，且不能稳定共发育神经管。作者将“仅体节”的axioloid方案改进，通过精细调控CHIR99021（Chi，Wnt激活剂）在预处理和聚集时的浓度，并将细胞团包埋于10%基质胶中，添加视黄酸的方式，建立了一个能同时形成形态有序的体节与神经管的可调控系统 。发现 低浓度Chi促进神经管与体节共发育；高浓度Chi偏向于仅形成体节 。为深入了解hTLS的形态结构，特别是神经管的上皮化方式，作者使用扫描电镜和荧光报告系统观察上皮化过程。发现 神经管和体节区域紧密上皮化，且神经管常通过多个上皮囊肿逐渐融合形成连续管道的次级神经化方式形成， 提示hTLS的神经管形成机制类似胚胎的次级神经化 。

随后，作者开始探究hTLS轴延伸和终止的细胞机制。他们使用双报告细胞系进行活体成像，比较共发育、仅体节、仅神经管的条件，结合免疫荧光和单细胞RNA测序，发现 仅在体节与神经管共发育的hTLS中，TBXT与SOX2共表达的NMP（neuromesodermal progenitor，神经中胚层祖细胞）域维持时间最长，且NMP群体的比例和体积随时间推移逐渐减少 ，提示hTLS中包含一个具有双向潜能的NMP群体，其逐渐耗竭可能与轴延伸终止相关。进一步验证发现， hTLS能够自我组织形成沿前后轴的信号梯度，为体节分节提供了内源性信号环境 。此外，缺乏脊索导致hTLS默认呈现背侧化，但系统仍完整保留对SHH信号的响应能力，可被外源SHH腹侧化。

于是作者开始探究在均匀外源SHH背景下，hTLS神经管内观察到的模式化OLIG2表达是否依赖于相邻体节的信号。他们使用 CellChat 软件对scRNA-seq数据进行分析，预测从体节到神经组织，以及从神经组织到体节的显著性配体-受体互作，揭示了hTLS中体节与神经管之间存在复杂的双向信号网络。随后，作者重点关注并实验验证其中两个预测的通路：神经管来源的非经典Wnt信号对体节的诱导，以及体节来源的RA信号对神经管的作用。发现 神经管的存在是诱导体节中ALDH1A2内侧极化表达所必需的，Wnt信号（可能涉及非经典途径）是建立ALDH1A2内侧表达和体节上皮化所必需的。而体节来源的RA信号对于神经管中PAX6表达和神经发生是必需的，并且在与SHH信号整合以精确绘制神经管背腹模式中起着关键作用（具有背侧化效应）， 揭示了hTLS中神经管和体节的双向信号对话。

综上所述，这项研究 建立的hTLS 可作为研究人类躯干发育中组织相互作用的体外模型，提供了研究人类早期发育的新平台，首次在人类模型中系统揭示这两个关键组织如何通过 RA 和 Wnt 信号实现协同发育，揭示了体节与神经管之间的信号对话机制，为疾病建模奠定基础。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01813-8

制版人： 十一

参考文献

1. Pera, M. F. Human embryo research and the 14-day rule.Development144, 1923 (2017) .

2. Rugg-Gunn, P. J., Moris, N. & Tam, P. P. L. Technical challenges of studying early human development.Developmenthttps://doi.org/10.1242/dev.201797 (2023).

3. Moris, N., Martinez Arias, A. & Steventon, B. Experimental embryology of gastrulation: pluripotent stem cells as a new model system.Curr. Opin. Genet. Dev.64, 78–83 (2020).

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