Nucl Acids Res丨王晓晓等揭示小核RNA质量监控机制确保剪接体组装的准确性

非编码小核RNA（ small nuclear RNA ,snRNA ）是剪接体的核心组成 部分 ， 负责识别并去除前体信使 RNA （ precursor messenger RNA ， pre-mRNA ）中的内含子 ， 是真核生物基因表达过程中不可或缺的关键步骤。作为一种高度动态的大分子机器，剪接体的正确组装依赖于一系列精密而复杂的生物学过程。然而， snRNA 在成熟过程中如何接受质量控制 ， 以确保剪接体的准确装配，长期以来仍缺乏系统性的认识。

2024 年，德国哥廷根大学HeikeKrebber团队在Nature发表研究指出， mRNA 及非编码 RNA 的精准加工与核输出机制，对基因表达的精细调控以及细胞快速应答外界环境变化至关重要【1】（ ）。 该研究为理解 RNA 质量监控在基因调控中的普遍作用提供了重要理论基础 。

在所有 snRNA 中， U6 具有显著的独特性。 U6 与 其它 snRNA 不同之处在于其由 RNA 聚合酶 III 转录 ， 其 RNA– 蛋白复合物（ snRNP ）组成也存在明显差异。 与 之前 被认为始终停留在细胞核中的人类 U6 不同， 酵母 U6 在细胞核与细胞质之间穿梭 的 原因 在 之前 仍存在争议。 Heike Krebber 团队 前期研究 表明 ，包括 U6 在内的所有酵母 的 snRNA 前体 都需要经历核输出、细胞质成熟和再入核 的过程【2】。 当 snRNA 的核输出或加工过程受阻时，会直接导致剪接体组装缺陷并引发广泛的剪接错误【2】。 然而，作为内含子剪接反应核心组分的 U6 ，其出核、加工及成熟的具体分子机制此前仍 未有报道 。

2026 年 1 月 13 日，德国哥廷根大学 的 Heike Krebber 教授（ 本文 第一通讯作者） 与 王晓晓 博士（ 本文 第一作者）在 Nucleic Acids Research 期刊上 在线 发表了题为

Initial spliceosomal U4/U6 di-snRNA formation occurs in the cytoplasm of

Saccharomyces cerevisiae

and requires a guard protein mediated quality control

首先， Lhp1 作为 新鉴定到的 一种 “ 守卫蛋白 ” ， 避免 新生成的 pre-U6 （未加工成熟的 U6 ） 立即发生 降解 。当 U6 特有的 Lsm -ring 组分 正确加载 ， Lhp1 招募核输出受体 Mex67 ， 介 导 U6 转运至 细 胞质。相反，当 U6 组装 出现缺陷时， Lhp1 会阻止 与 Mex67 的结合，并转而招募不同的 RNA 降解机制 TRAMP 复合物以及 细胞核外切体 nuclear exosome 。 总体而言， Lhp1 以类似开关的方式发挥作用：要么通过与 Mex67 的结合促进 RNA 核 输出，要么通过 招募 降解因子促进错误 RNA 的降解 。

P re-U4/pre-U6 snRNA 二聚体 （ di-snRNA ）并非如以往 猜测 的那样发生在细胞核中 。 在 细 胞质中， 未成熟的 pre-U 6 与 Prp2 4 结合，促进其与未成熟的 pre-U4 配对形成 U4/U6 二聚体。 该 研究 推测 细胞质中的 di-snRNP 形成同样是一个受质量控制调节的成熟步骤，对功能性剪接体至关重要。 为 了 验证这一 猜想 ， 研究人员 构建了多种突变体以产生大量缺陷 pre-U6 。对 U6 中 Prp24 结合 位点 的突变导致细胞质中 pre-U6 水平 略有增加，而在缺失 5′ - 外切核酸酶 Xrn1 或去帽因子 Dcp1 、 Dcp2 时，这种增加尤为 显著 。 这表明 pre-U6 受到监控，无法与 U4 配对的 U6 会被滞留在细胞质中，直至被清除。 值得注意的是 ， 尽管 U4 并不 直接 参与内含子的剪接反应，但 阻碍 U4/U6 二聚体 的形成导致 了细胞内 内含子的剪接发生错误。 有趣的是， pre-U4 仅在 pre- U6 存在时才会被滞留，而在 完全缺失 pre- U6 的情况下， pre-U4 不会在细胞质中滞留，这表明 U4 的 细胞质滞留依赖于 U6 。

重要的是， di-snRNP 的形成同样受 到 守卫蛋白 的 调控。 mRNA 保卫蛋白 Npl3 、 Gbp2 和 Hrb1 可与不同的降解酶相互作用 ，包括 5′ - 外切核酸酶 Xrn1 或去帽因子 Dcp1 和 Dcp2 ，监控 pre-U4/pre-U6 snRN P 二聚体的正确组装。

人类细胞 与酵母类似 ， U1 、 U2 、 U4 和 U5 也会穿梭至细胞质以获得 Sm -ring ，其 重新进入细胞核 同样依赖核转运蛋白（ karyopherin ），而 Mtr10 和 Cse1 为酵母中的对应蛋白。 相比之下， U6 在人类中被认为始终停留在细胞核内 。 然而，在酵母中，正确的 U4/U6 配对 会促使 Lsm -ring 与入核受体 Cse1 和 Mtr10 的 结合，从而使结合 Prp24 和 Lhp1 的 di-snRNA 被重新导入细胞核 。

因此，该研究强调，非编码RNA在不同细胞区室中经历分步成熟与精细监控，是确保剪接体正确组装和功能稳定的关键环节。区室化的组装过程及“守卫蛋白”介导的监控机制可防止错误的di-snRNP破坏剪接体，凸显了ncRNA质量控制的重要性。更为重要的是，该工作表明RNA质量监控机制并非仅局限于编码RNA，而是广泛存在于非编码RNA的生物合成过程中，为理解RNA质量控制的调控机理提供了新的视角。

王晓晓博士现加入四川大学生物治疗全国重点实验室张祯威教授团队，未来将重点开展 snRNA 的 加帽 、 修饰机制及其在肿瘤发生发展中的作用研究。诚挚欢迎相关领域同行交流与合作。

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论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1500

制版人： 十一

参考文献

1. Coban I, Lamping JP, Hirsch AG et al. dsRNA formation leads to preferential nuclear export and gene expression.Nature2024; 631 :432–8.

2. Becker D, Hirsch AG, Bender L et al. Nuclear pre-snRNA export is an essential quality assurance mechanism for functional spliceosomes.Cell Rep2019;27:3199 –3214.

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