江苏
2026年1月9日，海军军医大学侯晋、曹雪涛等在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为“Lipid-induced granules in hepatocytes alleviate liver fibrosis”的研究论文。该研究发现花生四烯酸代谢物诱导由支架DDX49组装的脂质诱导颗粒(lig)的形成，以隔离m5C修饰的Timp2 mRNA，从而抑制促纤维化肝因子Timp2的产生，并缓解脂肪变性肝脏的纤维化进展。
真核细胞包含多种无膜细胞器，包括细胞核中的核仁、早幼粒细胞白血病(PML)体、Cajal体、核斑点和核应激体，以及细胞质中的应激颗粒(SGs)、加工体(P-小体)、肌颗粒和神经元运输颗粒。这些无膜细胞器是不同生物过程的细胞内时空协调的执行者。例如，SGs在应对各种应激时快速组装以隔离未翻译的mRNAs。从而防止异常翻译并促进应激后的恢复。P-小体参与mRNA修饰和降解，这在生理条件下存在。SGs和P-小体的失调与多种疾病有关。然而，新的无膜细胞器的发现是一个活跃的研究领域，引起了广泛关注。
无膜细胞器包含各种蛋白质和RNA，它们通过液-液相分离(LLPS)可逆地动态组装。具有LLPS潜能的蛋白质用作组装无膜细胞器的支架，例如SGs的GTP酶激活蛋白SH3结构域结合蛋白1(G3BP1)。LLPS是由生物大分子之间的多价相互作用驱动的自发相分离现象，通常具有非共价和低亲和力。这一过程通常由蛋白质内部固有无序区域(IDR)的改变驱动。LLPS由水溶液中大分子的浓度决定，并进一步受到这些大分子的固有特性和外部生物物理条件的影响。识别具有LLPS潜能的蛋白质，尤其是揭示用于组装无膜细胞器的支架蛋白，仍需要进一步深入研究。
机理模式图（图源自Cell Metabolism）
在这里，为了确定在脂肪变性肝细胞中组装的新颗粒，筛选了DDX家族成员，发现脂质，特别是花生四烯酸(AA)代谢物，诱导肝细胞中DDX49的LLPS，形成了一种称为脂质诱导颗粒(LIG)的组装颗粒。DDX49反馈组装的LIGs抑制了代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)相关的纤维化。从机制上讲，前纤维化肝因子组织金属蛋白酶抑制因子2 (Timp2)及其Y盒结合蛋白1 (YBX1)的C5-甲基胞嘧啶(m5C)修饰的mRNA被募集到LIGs中，从而抑制Timp2 mRNA的翻译，并反馈抑制肝纤维化。此外，LIGs在人类MASLD肝脏中被鉴定，并显示出与纤维化进程的反向相关性。因此，该研究在脂肪变性肝细胞中发现了一种新的颗粒，并阐明了它在抑制肝纤维化中的作用。
编辑、审核：胡贝妮
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