Eur Heart J | 脑梗死中神经元释放的 DKK2 如何放大损伤效应？找到脑梗后损伤发生的关键作用因子

性缺血性脑卒中（脑梗死）的标准治疗是在黄金时间内开通闭塞血管，恢复脑组织的血液供应。然而临床上发现，即使成功再灌注，患者仍常出现严重的继发损伤【1】。骤然恢复的血流虽然挽救了一部分濒危神经元，却同时可能引发“再灌注损伤”：血脑屏障（BBB）完整性受到破坏，脑水肿风险升高，甚至发生危险的出血性转化【1】。与此同时，大量炎症细胞被募集到缺血再灌注区域，产生的炎症因子进一步损害脑组织。结果，许多患者在血管再通后仍遗留严重的神经功能缺损，甚至病情恶化。如何降低再灌注治疗带来的继发脑血管损伤，是当前卒中治疗亟待解决的临床难题。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）医药所马寅仲副研究员，联合吉林大学第一医院畅君雷教授、南方医科大学附属东莞医院（东莞市人民医院）石铸主任医师及南方医科大学南方医院黄凯滨副主任医师等团队，在心脑血管领域国际权威期刊European Heart Journal发表题为Dickkopf-related protein 2 Impairs Neurovascular Wnt Signalling and Worsens Stroke Outcome的最新研究成果。合作团队历时五年，从基础研究到临床样本验证，揭示了一种在缺血状态下由神经元大量分泌的蛋白质——Dickkopf-related protein 2 (DKK2)在缺血性脑卒中发生后，加剧神经血管损伤的关键作用，为脑卒中治疗提供了新的药物治疗靶点。

神经元释放的 DKK2：“错误信号”浮出水面

针对上述再灌注损伤之谜，深圳先进院研究团队将目光投向脑梗死后的内源性信号分子。结果，一个意想不到的“元凶”浮出水面：神经元自身大量释放的一种 Wnt 通路抑制剂——DKK2。Wnt/β-连环蛋白信号通路对维持脑血管稳定和神经元存活至关重要，而 DKK 家族蛋白会通过竞争性结合 Wnt 受体共因子 LRP5/6 而抑制该通路【2】。研究人员发现，在缺血损伤后，小鼠脑组织中 Dkk2 基因和蛋白表达显著上调；组织染色显示，这种异常表达主要出现在神经元中，而非星形胶质或内皮细胞（图1）。换言之，受损的神经元反而分泌出一种错误信号（DKK2），可能在无意中加剧了脑损伤。

功能验证：DKK2 加剧神经损伤与血脑屏障破坏

研究团队进一步通过动物实验验证了 DKK2 对脑损伤的影响。结果明确支持这一“反向加害”假说：当过表达 DKK2 时，脑梗死体积显著增大，神经功能缺损评分恶化。相反，在 Dkk2 基因敲除小鼠或给予 DKK2 中和抗体的情况下，神经元死亡减少，血脑屏障破坏和脑水肿程度减轻，动物的神经功能恢复也明显改善。值得注意的是，即便在没有缺血的条件下，外源性增加 DKK2 也会对脑组织产生负面影响——例如导致血管内皮紧密连接蛋白减少、轻度 BBB 通透性升高等。这些证据表明，DKK2 并非无辜的旁观者，而是卒中后损伤效应的放大器。

作用机制：RXRα 介导 DKK2 上调，抑制 Wnt 通路

那么，脑卒中后神经元为何会释放 DKK2？研究进一步揭示了 DKK2 上调的分子开关。原来，缺血环境下神经元内的核受体 RXRα（视黄酸 X 受体 α）被激活，作为转录因子直接促进了 Dkk2 基因的表达。实验显示，抑制 RXRα 的活性可以显著降低缺血神经元中 DKK2 的产生，说明 RXRα 是诱导 DKK2 过度释放的关键上游分子。DKK2 一旦分泌出细胞外，就会牢牢“锁住” Wnt/β-catenin信号通路。Wnt 通路本可促进血管内皮细胞维持紧密连接、保护神经细胞存活，但 DKK2 的存在让这一保护性信号戛然而止。研究证实，脑组织中 DKK2 的升高直接导致 Wnt/β-连环蛋白信号显著下调【4】。其后果是血脑屏障变得脆弱、通透性增高，神经元更易死亡，炎症反应进一步加剧，最终放大了脑损伤范围。

临床相关：血清 DKK2 水平与卒中预后

为了验证这些发现在人类中的意义，科研人员检测了卒中患者血液中的 DKK2 水平。结果令人警醒：DKK2 水平越高，往往预示着更差的临床结局。术后早期血清 DKK2 升高的患者，其梗死体积更大、发生出血性转化的概率更高，并且 90 天后的神经功能转归较差。这一临床相关性与动物研究的结果相呼应，提示 DKK2 可作为潜在的卒中预后生物标志物。

研究闭环与转化前景：靶向 DKK2 的希望

至此，这项研究形成了从临床发现到机理解析再回归临床验证的完整闭环。最初的患者观察提示 DKK2 升高可能不利于卒中预后，动物实验和细胞实验揭示了其致损作用机制，而后续患者数据再次印证了 DKK2 与不良结局的相关性。对于脑卒中领域而言，这一发现具有重要的转化意义：DKK2 作为神经元释放的可干预靶点，未来有望通过中和抗体或其他手段加以抑制，从而减少脑梗死再灌注后的继发损伤。同时，血清 DKK2 水平有潜力发展为预测卒中预后的生物标志物，帮助临床医生早期识别高危患者、优化治疗决策。总之，“来自内部的错误信号” DKK2 为脑卒中治疗提供了全新思路，为减少再通治疗后的脑损伤带来了希望。

本论文的图片摘要。

南方医科大学附属东莞医院石铸、李金蕊、深圳先进院医药所冯梓莹、方程为论文共同第一作者；马寅仲、畅君雷、石铸、黄凯滨为论文共同通讯作者。该研究由深圳先进院牵头完成，承担研究的总体设计与主要的基础实验工作；南方医科大学附属东莞医院和南方医科大学南方医院则负责临床样本的收集与分析，为研究提供了关键的人体数据支持。此外，吉林大学第一医院的杨弋教授和郭珍妮教授、深圳先进院脑认知与脑疾病研究所的王枫研究员和刘晶晶博士为本研究做出了重要贡献。

文章链接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

作者简介：

马寅仲，中国科学院深圳先进技术研究院副研究员、硕士生导师。长期从事脑血管疾病的创新药物研发与转化医学研究，围绕脑卒中后急性损伤向慢性进行性脑损害转化的内在机制，逐步形成了以“病理机制解析—关键靶点确立—干预策略验证”为核心的系统性研究框架。以第一或通讯作者在 European Heart Journal、Pharmacological Research 等国际高水平期刊发表论文二十余篇，相关成果系统涵盖卒中动物模型构建、神经血管损伤机制解析、内皮脂质代谢与转运异常，以及基于生物材料的创新溶栓策略研发。团队长期招聘博士后岗位，有意申请者可投递个人简历。

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制版人：十一

参考文献

[1] Mizuma A, You JS, Yenari MA. Targeting Reperfusion Injury in the Age of Mechanical Thrombectomy.Stroke2018;49:1796-1802.

[2] Qin K, Yu M, Fan J, Wang H, Zhao P, Zhao G, et al. Canonical and noncanonical Wnt signaling: Multilayered mediators, signaling mechanisms and major signaling crosstalk.Genes Dis2024;11:103-134.

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