偶联反应，最新Nature Chemistry！

钴催化硫酯偶联新策略——温和条件下实现硅氧基卡宾介导的高选择性合成

长久以来，化学家们利用α-氧基金属卡宾（费歇尔卡宾）来合成多种功能分子，但这类关键中间体的传统制备方法依赖于高活性有机金属试剂与有毒的金属羰基化合物，条件苛刻且存在安全隐患。此外，从羧酸衍生物（如硫酯）出发，生成金属酰基配合物后，其反应路径常面临脱碳酰化副反应的竞争，限制了其多样化反应模式的开发。如何利用稳定、易得的原料，在温和条件下安全、选择性地实现类似于安息香缩合（acyloin condensation）的羰基二聚反应，并拓展其合成应用，一直是有机合成领域的一项挑战。

近日，斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi团队报道了一种利用钴催化实现硫酯高选择性异源二聚化的新方法。该策略在温和的还原条件下，通过将钴酰基配合物转化为推测的钴硅氧基卡宾中间体，成功实现了羰基的保留性交叉偶联，高产率、高非对映及异源选择性地合成了四取代的二硅氧基烯烃。该反应避免了竞争性脱碳酰化，产物可进一步衍生化为多种功能化片段、杂环及高价值烯醇硅醚，为从简单羧酸衍生物出发，利用丰产金属催化实现卡宾化学转化提供了一个通用平台。相关论文以“Catalytic acyloin-type heterocoupling of thioesters via a putative cobalt siloxycarbene”为题，发表在Nature Chemistry上，第一作者为Lingran Kong和Kevin Zong。

图1 | 研究背景。 硫酯可生成金属酰基配合物，但尚未被探索作为酰基金属酸盐/卡宾前体。a，金属酰基配合物的成熟反应性及合成金属酰酸盐配合物的一般策略。b，先前关于硅氧基卡宾二聚化的工作是同源选择性的且产率较低。c，通过金属酰基配合物从硫酯直接获取金属氧基卡宾的设想。d，本工作：通过钴硅氧基卡宾实现选择性异源二聚化及多样化反应性。cat.，催化；E，亲电试剂。

研究团队首先从底物和试剂优化入手。他们发现，使用更稳定、无臭的3,5-双(三氟甲基)苯基硫酯，以及用三乙基氯硅烷（TESCl）替代三甲基氯硅烷（TMSCl），能显著提高反应产率并保证产物的稳定性。在对金属和配体的筛选中，钴与氮杂环配体的组合展现出潜力。特别地，使用5,5″-二甲基三联吡啶（L4, dmtp）配体时，硫酯同源二聚反应能以高收率和高立体选择性进行（图2a）。研究还观察到，改变配体电子性质（如使用L7）或增加氯硅烷浓度，能有效抑制钴酰基中间体的脱碳酰化副反应，揭示了反应路径的可调控性。

为实现更具挑战性的硫酯异源交叉二聚，团队进行了广泛的配体筛选。最终发现，3,5-二甲基吡唑基联吡啶（L7, dmpbp）是优化异源选择性的关键，它能以76%的产率和9:1的E/Z选择性促进芳基与烷基硫酯的交叉偶联（图2b）。通过调整温度、浓度和添加剂（如碘化铯），可进一步提高反应效率。为提升操作便利性，团队预先合成了配位钴络合物CoCl₂·dmpbp，该催化剂在空气中稳定，使用标准施兰克技术即可操作，且不影响反应效果。

图2 | 硫酯同源与异源二聚化的优化与趋势。 a，配体和硅烷对同源二聚化反应的产率、立体选择性及路径选择性的影响。b，通过配体选择优化异源二聚化反应。*反应规模为0.1 mmol。产率和E/Z比通过¹H NMR测定。

为阐明反应机理，研究者设计了一系列实验（图3）。首先，他们排除了通过1,2-二酮中间体进行还原/硅基化这一常见路径的可能性。其次，使用烯丙基二甲基氯硅烷（ADMCS）的实验表明，硅基化步骤发生在二聚之前，且分子内烯烃捕获能与分子间二聚竞争，这支持了先形成硅氧基卡宾中间体的路径。此外，该推测的卡宾中间体还能展现出类似典型硅氧基卡宾的多样性反应活性，如环丙烷化和烯烃转移反应。动力学研究表明，反应对两种硫酯底物均为零级，而对钴催化剂为一级，说明底物与钴中心的结合是快速的，且反应过程中没有动力学相关的“脱环”钴物种存在。

基于以上证据，研究者提出了一个合理的催化循环（图3e）：Co(II)催化剂先被还原为Co(I)，随后对芳基硫酯进行氧化加成形成芳酰基Co(III)中间体。该中间体可被还原为Co(I)芳酰基物种，后者与氯硅烷反应生成关键的钴硅氧基卡宾中间体。若未被硅烷捕获，该Co(I)芳酰基物种会发生脱碳酰化，生成对称酮副产物。在主要路径中，亲核性的钴硅氧基卡宾选择性与亲电性更强的烷基硫酯反应，经C-C键形成和再次硅基化后，得到异源二聚产物，并再生Co(I)催化剂。

图3 | 机理研究与假设。 a，基于交叉偶联E/Z选择性的证据，排除二酮中间体路径。b，通过分子内烯烃环化，证明硅基化步骤与同源二聚化竞争。c，进一步的分子内卡宾类反应活性。d，同源二聚化与竞争反应中起始原料消耗速率的比较。[S]₀为初始硫酯浓度，[S]为时间t时的硫酯浓度。（i）芳基硫酯1a的同源二聚反应。（ii）烷基硫酯4a的同源二聚反应。（iii）芳基硫酯12与烷基硫酯4a的竞争实验。e，提出的催化循环。a NMR产率。

在底物适用性方面（图4），该催化体系展现了良好的普适性。同源二聚可兼容芳环上多种取代基、邻位取代基甚至吡啶衍生物底物。异源二聚则对烷基硫酯上的酯基、酮羰基、远端烯烃、卤素和呋喃等官能团具有出色的耐受性，并能成功应用于氨基酸衍生物和天然产物（如糖类）衍生硫酯的偶联。对于共轭硫酯（芳基或烯基硫酯），给电子基团通常有利于反应。

图4 | 底物适用范围。 a，同源二聚化反应范围。反应条件：0.1 mmol 硫酯，4当量 Mn，2当量 TESCl，DMF (0.4 M)，-25°C，除非另有说明。数据为NMR产率和E/Z比（括号内为分离产率和E/Z比）。a反应在-10°C进行。方框标出整体转化。b，异源二聚化反应范围。反应条件：0.1 mmol 共轭硫酯，0.11 mmol 烷基硫酯，4当量 Mn，4当量 TESCl 和 3当量 CsI，DMF (0.4 M)，-25°C，除非另有说明。数据为NMR产率和E/Z比（括号内为分离产率和E/Z比）。方框标出每次反应所用的偶联配对物。b反应使用0.2 mmol 烷基硫酯在-10°C进行。c反应使用0.15 mmol 烷基硫酯在-10°C进行。d反应使用0.2 mmol 烷基硫酯在-40°C进行。e反应使用0.15 mmol 烷基硫酯在-25°C进行。对于分离产率和E/Z比，若可能，使用制备薄层色谱去除了次要非对映异构体。

在合成应用拓展上（图5），所得的二硅氧基烯烃产物可作为多功能合成砌块。例如，可经N-溴代丁二酰亚胺（NBS）处理和酸化高产率转化为1,2-二酮；在氟化铯作用下区域选择性地生成羟基酮；或进行高立体选择性的环丙烷化反应。更有趣的是，该二硅氧基烯烃可经锂化-三氟甲磺酰化转化为单一区域和立体异构的乙烯基三氟甲磺酸酯，进而通过Negishi偶联引入芳基，实现了对四取代硅烯醇醚的立体和区域完全控制。此外，通过省略硅烷试剂，该钴催化体系还可实现硫酯与烷基碘化物的交叉亲电偶联合成不对称酮，展示了该反应平台与交叉亲电偶联化学的交叉与融合。

图5 | 产物衍生化及钴催化体系在其他交叉亲电偶联中的应用。 a，非对称二硅氧基烯烃的一步衍生化。来自芳基硫酯的芳基用蓝色标示，烷基用红色标示。b，二硅氧基烯烃作为交叉偶联前体。(4-甲氧基)苯基被高亮以阐明从5aj到19的转化。c，钴催化烷基碘化物交叉偶联从硫酯合成酮。

这项研究成功发展了一种基于丰产金属钴的催化策略，利用稳定易得的硫酯为原料，在温和条件下实现了通过推测的钴硅氧基卡宾中间体进行的高选择性异源偶联。该工作不仅避免了传统方法对重氮试剂、自燃试剂、贵金属和有毒金属羰基化合物的依赖，还通过机理研究揭示了该中间体兼具亲核特性和多样反应模式的独特性质。其反应条件与交叉亲电偶联的兼容性、显著的配体效应、试剂的稳定性及操作简便性，预示着这一卡宾体中间体平台有望获得广泛应用。这项研究为实现基于可持续丰产金属催化的卡宾化学开辟了新的机遇。