药品生产企业质量管理体系中人工智能模型的应用及监管考量

摘要

目的：在计算能力持续提升的驱动下，人工智能模型凭借卓越的数据解析与处理能力为提升药品质量开辟了新的路径。传统药品监管范式在应对人工智能技术深度融入药品生产的场景时，无法完全满足药品生产质量管理规范的监管要求。本文探讨了人工智能在药品生产中的应用现状和潜在的研究方向，旨在为未来构建契合人工智能技术特征的监管框架提供理论参考和实践依据。

方法：通过梳理人工智能模型在制药企业质量管理体系中的实践现状，尝试剖析其在生产流程控制、质量风险监测、质量管理决策等维度对现行监管方式形成的挑战。

结果与结论：人工智能模型在药品生产、药品质量控制和药品质量保证环节中的应用正积极发展，但仍需面对数据可靠性与可追溯性、模型透明度与可解释性、动态适应性与可验证性这三大方面的挑战。人工智能模型在药品生产企业质量管理体系中的应用，是智能制造背景下中国药品制造业质量提升的必然选择，然而如何将其纳入企业已有的质量体系并符合现行药品生产质量规范的相关要求仍需进一步探索。

正文

人工智能（Artificial Intelligence，AI）是指通过人造系统模拟出的智能行为，它使计算机系统能够通过自学习、理解推理、识别语言、适应和修正等过程，模拟和再现人类的某些智能行为，从而完成通常需要人类智能才能解决的复杂任务，进而提升工作效率。AI模型指的是一种基于机器的系统，它被设计为以不同程度的自主性运行，并从接受到的输入中推断如何生成预测、内容、推荐或决策等输出进而影响物理或虚拟环境。

现代药物的研发与生产是一项涉及多个学科领域的综合性系统工程。随着计算能力的不断增强和生物医药数据的不断积累，AI模型凭借其强大的数据处理与分析能力在药物研发和药品生产领域均展现出广泛的应用潜力，为提升药品质量提供新途径与方法。

在药物研发领域，AI模型可通过机器学习、深度学习和大数据分析等技术，实现辅助药物靶点识别、蛋白质结构预测、药物分子设计、合成路线设计、药代动力学预测、药物相互作用与不良反应预测、动物试验和临床研究设计、临床数据分析等功能，可显著提高药物研发效率，降低成本，并加速新药上市进程。

在药品生产领域，AI模型可通过在线监测、视觉模型及自然语言处理等技术，实现持续监控生产过程、预测生产设备故障、识别高风险行为、辅助偏差决策、协助变更控制以及识别质量风险，从而有效提升药品生产效率和产品质量。此外，AI模型还可以通过分析历史数据来优化生产中的物料使用和排产计划，减少浪费，提高资源利用率。

现行药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）中，计算机化系统是指用于报告或自动控制的集成系统，涵盖数据输入、电子处理和信息输出等环节。在药品生产领域应用时，AI模型亦属于计算机化系统的范畴。其工作原理、适用范围、运行方式及数据的完整性和可追溯性均须具备可测试性和可验证性；运行结果应确保可解释性和可重现性；模型算法及判断条件的变更则须受控且可追溯。因此，药品生产企业在应用AI模型过程中，应确保其决策过程透明且可控，以符合相关法律法规的要求。

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当前AI在药品生产质量管理体系中的应用

1.1 AI模型在药品生产环节的应用

在药品生产环节，只有确保工艺参数的稳定，才能保障所生产药品的质量能持续符合质量标准的要求。药品生产中的常规工艺流程，例如混合搅拌、制粒干燥、包衣、压片、灌装等操作，均可通过AI模型运用机器学习算法进行连续、长时间的监测，从而实现对制药工艺过程的实时优化，进而提升生产效率和药品质量。然而，在现行GMP体系下，企业必须严格按批准的处方工艺进行生产，工艺参数的变动可能会引入额外的质量管理风险，通常难以直接通过AI模型实时优化处方工艺参数。现阶段的药品生产中，AI模型常用于生产过程中工艺数据的持续监测和风险预警，以及辅助计算机视觉设备提升在线检测的效率和精度。

药品生产过程中，工艺参数的偏离、生产设备的故障或其他不良事件都可能影响所生产药品的质量。AI模型在数据分析方面具备显著优势，运行机器学习算法对设备传感器数据进行实时监测与分析后，可构建设备正常状态下的运行数据模型。当生产过程中实际运行数据偏离模型，或数据回顾时发现存在偏离趋势时，AI模型可发出偏差预警，预测可能出现的设备故障，提前发现潜在的质量风险，便于企业及时对设备进行预防性维修，避免生产过程中因设备问题影响药品质量。

计算机视觉检测利用光学测量装置，实时将被测目标的状态信息转换成图像信号。这些图像信号经过处理后转化为数字化信号，再被传输至上位机或可编程逻辑控制器（Programmable Logic Controller，PLC），由控制设备执行相应的后续操作。在药品生产过程中，计算机视觉技术可用于药品形态检测、药品异物检查、包装信息识别等方面。用于形态检测时，计算机视觉检测可在生产或包装过程中捕捉识别药品颜色、形状、尺寸和表面质量等信息；用于异物检查时，计算机系统可在内包结束后检测包装完整性，识别捕捉纤维、灰尘、碎屑等可见异物；用于包装信息识别时，机器视觉技术常用来自动识别复核包装上批号信息、生产日期、有效日期等关键信息清晰准确。

计算机视觉检测中，图像质量的好坏直接影响算法控制的效果与精度。因此，计算机视觉检测系统通常需对其获取的原始形象进行图像增强、图像分割等预处理操作。由于背景环境光照的干扰或设备自身的老化等因素，传统的图像处理算法在持续保证视觉检测精度的一致性方面面临较大挑战。AI模型辅助计算机视觉，依据实时背景与动态品种图像特征，运用动态阈值算法灵活调整图像分割判断条件；结合机器学习与大数据分析，AI模型能依据历史生产数据中的背景周期变化与设备参数老化趋势，自动调整图像增强算法或实施补偿赋值；借助深度学习与大数据分析，AI模型无需人工干预，即可从历史数据中提取产品缺陷特征，更新缺陷库，并对已识别缺陷进行分类统计，从而提高缺陷的识别率与准确率。

1.2 AI模型在药品质量控制环节的应用

药品的质量控制需确保物料和产品在放行前均已完成必要的检验并确认其质量符合相关的标准要求，是企业质量管理体系中保障药品安全性、有效性和稳定性的重要基础。随着信息化数字化系统技术应用的更新，部分药品生产企业也开始尝试在实验室信息管理系统（Laboratory Information Management System，LIMS）中结合AI模型，在检验操作、异常调查和趋势分析方面实现智能化辅助，以提升实验室检测效率与准确性，降低人为失误引发的产品风险。

在检测管理方面，AI模型通过整合物料管理系统与文档管理系统，可在LIMS内实现样品管理与检验任务的全流程自动化。样品、对照品和标准品是质量控制实验室检验操作的关键物料，AI能够依据物料稳定性研究数据构建预测模型，实时跟踪冷藏或阴凉储存样品的环境参数变化，并主动发起效期预警。检验任务的分配则借助大语言模型解析质量标准文件，自动匹配相应的检验项目、仪器及操作规程，并自动生成符合电子实验记录模板的批次检验记录。依托机器学习算法建立质量数据标准模型，检验过程中即可借助实时数据检测与分析，与标准数据对比预测结果是否符合质量标准，及时识别操作风险并发出预警。

发现超标结果（Out of Specification，OOS）或超出趋势结果（Out of Trend，OOT）等异常数据时，AI驱动的异常结果动态分析模型能基于检验数据波动模式智能触发OOS/OOT调查流程，通过知识图谱关联相关批次的物料检验、环境监测、生产工艺等数据节点，基于因果分析算法不但能够自动追溯产生异常数据的直接因素，还能挖掘出间接相关因素以及这些因素之间的相互作用，极大地提升调查效率，协助企业全面深入地理解导致异常数据的根本原因。

用于稳定性数据监测时，AI模型运用机器学习算法，融合历史批次稳定性数据，构建预测模型，实时追踪关键质量指标的变化趋势，当数据偏离预测区间时自动触发OOT预警。其内置的自适应学习机制能定期纳入新的稳定性数据，自动调整预测置信区间，确保监测标准与工艺改进保持同步。在长期稳定性研究中，时序深度学习AI模型擅长捕捉传统拟合方法难以揭示的复杂变化趋势，例如非线性的降解轨迹和多因素耦合的异常波动。此外，通过迁移学习技术构建的跨产品稳定性预测框架，可在新药研发阶段利用历史品种的降解规律特征，显著缩短创新药稳定性研究周期。

1.3 AI模型在药品质量保证环节的应用

质量管理是确保药品质量和安全的关键环节。药品生产企业应确保药品在生产、检查和检验过程中严格遵循符合相关管理规程的要求。传统的质量管理方法依赖于人工进行偏差调查、变更管理和回顾分析，处理效率相对较低，调查控制过程中可能存在疏漏。为提高质量管理的效率和准确性，部分药品生产企业正积极探索采用集成AI模型的智能化质量管理系统，通过大语言模型辅助完成偏差调查、变更管理和质量回顾等质量管理工作。

在偏差调查方面，结合智能化的文档信息系统，生成式AI模型能够通过深度学习偏差调查的历史数据及其处理方案，结合品种的批生产记录，基于偏差数据预测潜在的质量风险，自动生成偏差调查方案，提供调查依据，减少人为因素导致的调查不充分的问题，从而提升药品生产企业在偏差调查中的决策效率。此外，借助统计分析工具和深度学习模型，AI模型可运用关联规则挖掘、聚类分析等方法，自动识别和评估可能影响产品质量的潜在关键因素，为制定或调整体系管理策略提供依据。

在变更管理方面，AI模型和机器学习算法可用于变更记录和相关文档的分析和评估，识别人工可能忽略的关联文件、法规要求、潜在风险或不合理的实施行动项，有效降低药品生产风险事故的发生概率。数字孪生作为物理资产、流程或系统的虚拟镜像，能够提供虚拟模型来实时模拟、监测和分析变更的影响，使企业在实施变更前可进行模拟测试与优化，从而缩短变更的实施周期，并最大限度地降低由变更引发的产品质量风险。

在质量回顾方面，数据驱动的AI模型可自动汇总和关联不同数据源的数据，打破数据孤岛，确保回顾数据的完整性。在药品的长期生产过程中，质量特性会展现出一定的变化趋势。AI模型中的事件序列分析算法能够在较长时间尺度上捕捉并识别这些潜在趋势，预测药品质量未来的特殊发展动向，从而为质量改进指明方向。药品的一项质量特性可能同时受多种因素影响，例如原辅料质量、工艺参数、环境参数、公共系统、人员操作等，通过AI模型中的机器学习算法，可分析不同因素与药品质量特性的关联性，识别确定影响药品质量的关键因素，为生产控制策略优化提供参考。及时发现异常批次或异常事件是质量回顾的主要目的之一，通过AI模型中的异常检测算法，能够自主学习正常生产数据的分布特征，在数据中识别出偏离正常模式的数据点，为进一步分析提供线索。

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质量管理体系中AI模型的监管挑战

随着AI技术的发展和在药品生产企业中应用范畴的扩大，全球药品监管机构积极探索AI模型在制药领域中应用的监管框架。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）侧重于指导AI开发的目标导向及AI模型的自感知能力以及抽象和推理能力，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）关注AI模型应用时的自适应和自控制能力，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）则将AI模型定义为计算机科学、统计学和工程学的交叉领域，强调需关注其自学习能力。2025年7月欧盟委员会发布的GMP指南修订征求意见稿中新增了《附录22：人工智能》，对AI在生产流程中的使用要求进行了明确，要求企业需确定模型的预期用途、建立测试指标和评估标准、确保训练数据集和测试数据集质量，以及变更控制和质量管理等，但明确表示该指南仅适用于静态模型，即使用过程中不通过纳入新数据来调整其性能的模型，不适用于动态模型，即在使用过程中持续自动学习并调整性能的模型。2023年7月，我国发布了针对性规范文件《生成式人工智能服务管理暂行办法》用以指导AI技术发展；2024年4月发布了《药品监管人工智能典型应用场景清单》，阐述了AI模型在药品监管的准入审批、日常监管、服务公众、辅助决策等环节的典型应用。现阶段，我国药品监管系统尚未对药品质量管理体系中的AI模型给出明确定义。但参照现行GMP内容，AI模型属于计算机化系统的一种，其工作原理、适用范围、运行方式及数据完整性均须具备可测试性和可验证性；运行结果应确保可解释性和可重现性；模型算法及判断条件的变更则须受控且可追溯。

2.1 数据可靠性和可追溯性

数据完整性是指在药品生产、检验、运输等环节中所记录的数据应是真实的、准确的、可靠的且可重现的，数据应是实时记录的，不可被篡改、伪造或选择性使用。数据的可追溯性是指数据的生成、修改、存储和转移的全过程均是可审计追踪的，以确保任何操作均可回溯至原始记录。

在数据采集阶段，AI模型能够自动整合多种数据来源用于模型计算。然而，各数据源的文件格式、数据形式、数据精度、完整性和可追溯性均可能存在差异，难以保证不同数据源的数据在完整性方面均处于同一可控水平。在采用传感器自动化采集数据时，由于实时数据量巨大且数据维度复杂，因此需要更多的存储空间。这可能导致原始数据因自动覆盖而丢失，进而使得数据无法追溯。此外，AI模型依赖于元数据来理解输入数据，而元数据的完整性和准确性是确保模型输出结果可信度的关键。然而，元数据自身的数据完整性和可追溯性的缺失常常被忽视。

在数据处理和分析阶段，AI模型需进行数据清洗、数据转换和特征提取等预处理操作。这些操作通常通过自动化脚本或复杂算法完成，处理过程无法直观呈现，尚无统一标准来验证批量处理数据时是否存在部分数据被错误地修改或有选择性地删除。对于利用神经网络实现特征提取的AI模型，其黑箱特性使得特征提取过程难以追溯。

在模型部署后实际使用期间，当输入数据的分布偏离训练数据范围时，AI模型的输出可能失效而发生报警，此时历史数据的完整性可能已无法代表当前模型数据的完整性。对于具备自学习和自迭代的AI模型，其学习过程应同样是可控的，模型的决策逻辑的变化应同样是可追溯的。

2.2 模型透明性和可解释性

AI模型由于其算法逻辑的复杂性常被称为黑箱模型，因为难以解释其算法的决策过程与依据。当AI模型在药品生产企业的质量管理体系应用于质量管理时，企业需清晰了解模型的决策过程及判断原因，以确保药品质量决策的可靠性与合规性。尽管现行法规对AI模型的透明性和可解释性要求尚不明确，但随着AI技术在高风险领域的广泛应用，确保模型决策的合理性、透明性和可信赖性变得至关重要。企业需建立内部标准，以确保模型决策的可解释性。但其解释结果的准确性和一致性仍缺乏评估标准。

对于基于深度学习的AI模型，由于神经网络的多层抽象机制与人类认知逻辑表达的差异，用文字或数据描述其决策过程和业务逻辑十分困难，给质量管理人员在审核模型决策时带来极大的挑战。管理人员须具备跨学科知识，方能深入理解模型行为。此外，模型训练数据的选择和预处理过程亦需透明化，以确保模型决策的可靠性。

2.3 动态适应性和可验证性

实时调整能力是AI模型在复杂环境中保持高效运行的关键。面对不断变化的数据特征和业务需求，模型须具备自我学习和优化机制，确保在新的数据分布下仍能维持准确预测。动态适应性是指AI模型能够持续地从新输入的数据中进行学习，并自动调整其算法参数和决策逻辑，以适应数据环境变化的特性。可验证性是指能够证明AI模型在其生命周期中的行为都符合预设的标准、满足预期的性能、安全性和有效性要求，验证需要是可复现的且需要清晰的文档记录且具有可解释性和可追溯性。

AI模型的持续学习依赖于输入的新数据。确保这些数据的质量（准确性、完整性、代表性、无标签漂移）、来源合规性以及未被恶意污染变得极其关键。通常认为，连续3批成功的工艺验证能证明药品生产工艺的可复现性。然而，对于AI模型，鉴于其算法参数的动态调整特性，验证批次的概念或许需要重新审视。对于持续学习和变化的动态AI模型，原验证条件是否仍适用更新权重后的模型状态需要重新评估。必要时应建立新的验证基准，通过对比新旧模型在相同测试集上的表现差异来确认其稳定性。

现行药品审批制度中，获批的药品生产工艺和质量标准的关键变更需申报补充申请或变更备案，这与AI模型可能每周甚至每天持续更新变化的特性相矛盾。当模型基于最初的数据获得批准后，它的行为可能在后续适应过程中发生变化，现行上市后变更指导原则中尚无针对计算机化系统算法发生变更时，变更等级的评定依据及相关验证评价研究的要求。

现阶段国内尚未出现包含AI模型应用的获批药品，亦无获批品种基于AI模型进行动态调整优化的应用案例。对于生产工艺或质量标准中采用AI模型的品种，可能涉及重新界定“获批产品”的涵盖范围。例如，获批的是特定版本的AI模型，还是包含预先确定适应规则与控制策略的“系统”? 对于后者，如何有效验证这些预定义规则的安全性与有效性?

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未来研究方向与展望

AI模型在药品生产企业质量管理体系中的应用是智能制造背景下中国药品制造业质量提升的必然选择。国家药品监督管理局发布的《药品监管人工智能典型应用场景清单》中，详细阐述了AI模型在药品监管的准入审批、日常监管、服务公众及辅助决策等环节中的典型应用，旨在推动AI技术在药品监管领域的深入研究和探索，并为各级药品监管部门开展AI技术研究应用提供规范和指导。但对于药品生产企业而言，如何将AI模型的应用纳入现有GMP体系仍需进一步探索。

当前药品监管体系仍视AI模型为固定的计算机化系统工具，未充分认识到其作为决策过程的重要性，也未将其视为需持续验证的关键工具。欧盟药品管理局发布的GMP文件《附录22：人工智能》征求意见稿的适用范围仅适用于静态模型，并认为动态模型不应在关键GMP应用中使用，但未对何为“关键GMP应用”的概念进行区分定义；附录22中对“测试（Test）”的标准、数据、独立性、执行、可解释性和置信度均进行了规定，但未明确解释该附录下“验证数据（Validation Dataset）”和“测试数据集（Test Dataset）”中验证和测试该概念与规范正文中确认（Qualification）和验证的关联或区别。未来的工作中，可对标国外相关法规指南，对不同GMP环节中适用的AI模型类型进行划分，针对静态模型和动态模型适用范围和自身适应性的不同分别编制AI模型在药品生产质量管理中的验证指南，明确动态更新机制下的验证周期和标准。将验证重点从仅验证一个静态软件快照转向验证一个具备可预测、可控进化能力的动态系统的初始状态和其预设的安全演进路径，并确保具备强有力的持续监控、可追溯和有效的纠正机制。此外，还需建立AI模型变更的追溯体系，记录每次更新的数据来源、算法调整及性能验证结果，确保变更过程透明可控，对训练数据、底层代码、模型算法和环境镜像等统一版本控制要求。

针对AI模型的数据完整性和可追溯性问题，应提出大模型数据管理标准。明确AI模型应用中数据采集、存储、传输和使用的全流程规范，确保数据来源可验证、处理过程可审计。还应构建结构化的元数据管理体系，对模型输入输出数据进行标准化标注，实现数据全生命周期的可追溯性。同时建立数据质量评估体系，定期验证数据准确性、完整性和一致性，基于风险对不同层级数据的完整性制定不同的管理标准。

建议构建基于质量源于设计理念的AI模型开发框架，将药品质量的关键属性与工艺参数映射关系融入算法设计，确立符合GMP标准的知识图谱构建准则。为解决模型动态适应性问题，可研发强化学习驱动的自验证算法模块，使AI系统能够自主识别质量数据偏移并启动再验证程序。

探索建立药品生产AI模型分级管理制度。根据模型决策影响程度划分风险等级，对涉及药品放行决策的AI模型要求强制性的算法审计，建立包含训练数据集溯源、决策逻辑验证、历史预测准确率等要素的算法档案管理体系。同时，加强与国际药品监管机构的交流合作，共享AI模型验证经验，推动形成全球统一的AI药品生产质量管理标准，提升我国药品生产的国际竞争力。

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结语

AI模型在药品生产企业中的应用，不仅能够显著提升企业的生产效率和产品质量，还能有效促进企业加强自身的质量管理和风险控制能力，从而为保障药品安全及推动产业发展提供坚实的技术支持。本文深入探讨了AI在药品生产中的应用现状，并针对其在数据可靠性和可追溯性、模型透明性和可解释性、动态适应性和可验证性3个关键方面的监管挑战进行了详细分析。在此基础上，从AI模型验证要求、大规模数据管理标准、AI模型分级管理等多个维度，探讨了潜在的研究方向，旨在为未来AI模型监管策略的研究提供有力的理论参考和实践依据。

参考文献

详见 《中国药事》 2025年12月 第39卷第12期

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