PNAS丨余巍课题组揭示SIRT3-SARM1信号轴通过轴突变性调控糖尿病神经病变的新机制

糖尿病周围神经病变（DPN） 是糖尿病患者最常见的 慢性并发症之一，目前临床仍缺乏针对其病理机制的有效治疗药物 。 轴突变性（ Axon Degeneration ）是 DPN 的核心病理特征，而 SARM1 作为关键的 NAD + 水解酶，是诱发轴突断裂的“分子开关”。然而，在糖尿病高血糖微环境下， SARM1 是如何被精准激活的？这一过程背后的翻译后修饰机制此前 尚不明晰。

2026 年 1 月 9 日， 复旦大学 余巍 课题组在 PNAS 发表 题为

Hyperglycemia Promotes SIRT3-Mediated Deacetylation of SARM1 to Exacerbate Diabeti

c Peripheral Neuropathy in Mice

首先， 研究团队首先通过质谱在 SARM1 蛋白的 TIR 结构域（邻近 NADase 催化核心区域）鉴定到关键乙酰化位点 - K641 。体外生化实验表明模拟乙酰化突变（ K641Q ）会显著抑制 SARM1 的酶活；而模拟去乙酰化突变（ K641R ）则使其维持 高酶活 。在神经元模型中，高糖刺激会增强 SIRT3 与 SARM1 的相互作用，导致 SARM1 乙酰化水平下降。 通过功能回复实验，研究人员发现 SIRT3 可直接去除 K641 位点的乙酰化修饰。模拟该位点乙酰化（ K641Q ）能够显著遏制 SARM1 诱发的轴突变性，显示出 较好 的神经保护效应。这表明 SARM1 的乙酰化水平是调节其“促退行性”功能的重要节制阀。

为了探究其在体内的生理意义，研究团队在 Sarm1 -/- 小鼠的背根神经节（ DRG ）中回补了 SARM1-WT 或 K641Q 突变体。在诱导的 2 型糖尿病模型中，表达 K641Q 的小鼠相比 WT 组，显著改善了感觉功能障碍，减少了表皮内神经纤维丢失，并缓解了神经组织内 NAD + 、 ATP 的耗竭及氧化应激水平。随后，研究团队利用 Sirt3 -/- 小鼠进一步证实 SIRT3 缺失能有效抵御糖尿病带来的神经损伤。然而，在 Sirt3 缺失背景下回补 SARM1-WT 会抵消这种保护作用，而回补 K641Q 则能维持保护效应。这一结果证明了 SIRT3 介 导的 SARM1 去乙酰化是驱动 DPN 进展的核心环。

本研究不仅深入阐明了SIRT3-SARM1轴在糖尿病神经损伤中的分子调控逻辑，还鉴定了调控SARM1功能的全新翻译后修饰位点。这一发现提示，开发针对 SIRT3 - SARM1 相互作用的抑制剂，或通过药理手段维持 K641 位点的乙酰化水平，可能成为治疗糖尿病周围神经病变的新策略。

复旦大学 生命科学学院 直博生 陈春宇 为本文 第一作者 ， 余巍 研究员 为 本文 通讯作者 ，研究生朱李亮，李雯茜做出重要贡献 。 该研究得到了复旦大学林金钟教授、北京大学张哲研究员、港中文（深圳）赵永娟教授、中科院上海营养与健康所翟琦巍研究员及复旦大学脑科学研究院韩清见研究员的通力合作与大力支持。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2517110123

制版人： 十一

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