Nat Commun：肠乱心慌？吃好睡好不如“肠好”！中国农业大学马云飞团队揭示SP-菌群-肌醇肠脑轴保护机制

越来越多的研究发现，肠道和大脑紧密相连：当肠道发炎（比如炎症性肠病），人不仅肚子难受，还容易出现焦虑、抑郁等情绪问题。但背后的机制还不清楚。

基于此，2026年1月8日，中国农业大学动物医学院马云飞教授研究团队在Nature communications杂志发表了“Neuropeptide SP protects against colitis and linked anxiety-like behavior through the putative roles of gut microbiota and metabolite inositol”揭示了神经肽P物质通过肠道菌群及其代谢物肌醇的潜在作用，对结肠炎及相关焦虑样行为具有保护作用。

研究人员发现，神经肽P物质（SP）不仅能缓解小鼠因肠道炎症（DSS模型）引起的肠损伤，还能改善其焦虑、抑郁等行为问题。SP的作用机制很巧妙：它通过调节肠道菌群，提升一种关键代谢物：肌醇的水平；肌醇一方面抑制大脑中小胶质细胞的NF-κB炎症通路减轻神经炎症，另一方面增强星形胶质细胞的GABA能和钙信号保护神经功能。外源补充肌醇能复制SP的疗效，而阻断肌醇则让SP失效，说明肌醇是关键中介。这项研究揭示了“肠-脑轴”中SP-菌群-肌醇的新通路，为治疗炎症性肠病（IBD）及其伴随的精神障碍提供了新思路。

图一 SP可改善DSS诱导小鼠的结肠炎症状和焦虑样行为

本研究采用葡聚糖硫酸钠（DSS）成功构建了结肠炎小鼠模型，该模型广泛用于模拟人类溃疡性结肠炎。小鼠通过饮水摄入DSS，并静脉注射P物质（SP）。为评估SP在结肠炎发病中的作用，作者监测了小鼠体重、便血及粪便性状。

研究发现，SP不仅能有效缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，还能显著改善其伴随的焦虑样行为。在肠道层面，SP治疗明显减轻了黏膜损伤、隐窝结构破坏和炎性细胞浸润，恢复杯状细胞数量及黏液蛋白MUC-2表达，降低肠道通透性，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子释放，且单独使用SP未引起任何不良反应，表明其安全性良好。

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在行为学方面，DSS小鼠在旷场、高架十字迷宫、高架零迷宫和明暗箱实验中均表现出典型的焦虑样行为，而SP处理可显著逆转这些异常；更重要的是，即使在DSS停用、肠道炎症已消退后，小鼠仍持续存在焦虑行为，而SP依然具有抗焦虑效果且不影响基础运动能力。

综上，SP不仅通过维护肠道屏障和抑制炎症缓解结肠炎，还能独立于肠道症状改善“肠-脑轴”相关的精神障碍，展现出治疗炎症性肠病及其神经精神共病的双重潜力。

图二 SP可减轻DSS诱导小鼠海马损伤和神经炎症

研究发现，DSS诱导的结肠炎小鼠不仅肠道受损，海马也出现明显病理改变：神经元丢失、核固缩、尼氏体减少，尤其在齿状回区域；而SP治疗显著保护了海马神经元结构，维持细胞形态和排列。

机制上，SP有效减轻海马神经炎症，大幅降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，同时提升IL-4、IL-10等抗炎因子水平。免疫荧光和蛋白检测进一步显示：SP抑制了小胶质细胞的过度活化（Iba-1⁺细胞减少）并阻止其向促炎的M1表型极化（iNOS下降）；同时，SP还防止星形胶质细胞丢失，甚至增加GFAP阳性细胞数量，增强其神经保护作用。

这些结果表明，SP通过“双管齐下”抑制有害的小胶质细胞活化，保护有益的星形胶质细胞减轻海马损伤和神经炎症，从而改善结肠炎相关焦虑行为，为“肠-脑轴”调控提供了关键证据。

图三 SP通过肠道菌群缓解结肠炎及焦虑样行为

为明确肠道菌群在SP治疗作用中的必要性，作者采用广谱抗生素连续处理小鼠14天以清除其肠道微生物并在此基础上建立DSS诱导的结肠炎模型。

结果显示，抗生素处理显著降低了肠道菌群负荷，盲肠明显扩张，符合伪无菌状态特征。在此菌群耗竭背景下，SP对结肠炎的保护作用显著减弱：疾病活动指数改善不明显，体重下降、结肠缩短、脾体比升高及肠道组织损伤等病理变化未能有效缓解。更重要的是，SP原本可显著改善的焦虑样行为，在菌群缺失后完全丧失。

这些结果表明，SP缓解结肠炎及其相关神经行为障碍的作用依赖于完整的肠道菌群，提示其疗效并非直接作用于宿主组织，而是通过调控肠道微生物介导的“肠-脑轴”通路实现。

图四 肌醇介导SP通过肠-脑轴缓解焦虑

为验证肌醇在SP抗焦虑作用中的关键地位，作者使用肌醇合成抑制剂L-690330进行干预。结果发现，该抑制剂完全阻断了SP对结肠炎小鼠焦虑样行为的改善作用：在高架十字迷宫、高架零迷宫和明暗箱实验中，SP的保护效应均被逆转。同时，L-690330也消除了SP对海马齿状回神经元损伤的修复作用，表现为神经元萎缩和尼氏体丢失重现。

进一步研究显示，接受SP治疗小鼠的肠道菌群可通过粪菌移植（FMT）将更高水平的肌醇传递给受体小鼠，且其血清和海马中肌醇浓度显著升高，提示肌醇可经“肠-脑轴”抵达中枢。

体外实验证实：在小胶质细胞中，肌醇抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子表达；在星形胶质细胞中，肌醇增强GABA能相关基因（如Gabra3、Camk2d）及蛋白（GABAAR1、CaMKII等）的表达。

综上，肌醇作为SP调控肠道菌群后产生的关键代谢物，在中枢发挥双重作用：抑制小胶质细胞介导的神经炎症，同时增强星形胶质细胞的GABA能/Ca²⁺信号，从而介导SP的神经保护与抗焦虑效应。

图五 SP保护机体免受结肠炎和焦虑样行为的机制

总结

SP通过菌群-肠-脑轴有效缓解了炎症性肠病样胃肠道损伤及相关精神障碍。其机制在于恢复肠道菌群失调，进而促进菌群来源的代谢物肌醇的生成。本研究揭示了SP在调控菌群-肠-脑轴中一个此前未被认识的关键作用，凸显SP作为治疗胃肠道与焦虑症状共存疾病的一种有前景的候选疗法。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67904-0

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