NAR | 刘静团队揭示HLTF–GATA1正反馈环路调控红细胞生成机制

红细胞生成（ erythropoiesis）是维持生命活动的基础生物学过程。 人体每秒钟约产生两百万个红细胞以满足生理需求，这一过程受到转录和表观遗传机制的严密调控【1】。 红细胞对于机体正常生命活动至关重要，红系发育异常将导致红系相关疾病的发生 ，目前全球有超过一亿人患有红系紊乱性疾病，阐明红系发育调节机理，对于研究红细胞再生及防治相关疾病具有重要科学意义。 转录因子GATA1被认为是红细胞生成的“核心调控者”，对红系祖细胞的存活和终末分化至关重要【2,3】。尽管目前已知多种蛋白参与GATA1的转录后修饰（如稳定性调节 和R NA 剪切【4,5】） ， 但关于GATA1在转录水平上的上游调控机制，尤其是在人类造血及血液疾病中的具体机制，仍未完全阐明 。

2026年1月9日 ，中南大学生命科学学院刘静/韩旭教授团队联合 湘雅二医院血液科彭宏凌/盛岳教授团队在

Nucleic Acids Research

HLTF cooperates with GATA1 to activate transcriptional programs and chromatin remodeling during erythroid development

研究团队利用 DNA pull-down结合质谱技术， 筛选并鉴定出HLTF (Helicase-like transcription factor) 是结合在GATA1启动子区域的重要转录因子 。 Ch IP- qPCR和双荧光素酶报告基因实验 证实 ， HLTF能直接结合GATA1启动子并促进其转录。 体内和体外模型中 敲除HLTF 均 会导致GATA1显著下调，进而抑制细胞增殖、诱导凋亡并阻滞红系分化。 通过 ATAC-seq、CUT&Tag和RNA-seq等多组学联合分析，研究人员发现HLTF缺失会导致全基因组范围内（特别是红系基因启动子区域）染色质可及性下降。更有趣的是，HLTF并不“单打独斗” ， 它能与GATA1发生相互作用，并通过招募TAL1和BRG1等因子，协助GATA1结合到基因组上的靶位点。HLTF的缺失会显著削弱GATA1在全基因组范围内的结合能力。 进一步 ， 研究发现了一个精妙的双向调节机制：不仅 HLTF调控GATA1，GATA1也能直接结合HLTF的启动子并激活其表达。 这种相互促进的正反馈回路强化了红系分化所需的转录程序，确保了红细胞生成的稳健性 。

研究团队分析了多个公共数据集中的临床样本，发现 HLTF在 多种血液系统疾病中显著失调，包括在 真性红细胞增多症（PV）患者中显著高表达，而在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中表达下调。在PV患者来源的红系细胞中敲除HLTF，能够显著抑制红系过度增生并恢复正常的染色质可及性 ，并且大幅削弱 GATA1 的基因组结合能力 。 这表明HLTF不仅是红系造血的关键调节因子，也可能是红系相关疾病的 重要分子标志物和 潜在治疗靶点 。

总之， 该研究系统地阐明了 HLTF在红细胞生成中的多重功能：既作为GATA1的上游“启动者”，又作为GATA1下游功能的“协作者”，二者互为依托，共同维持红系转录网络的稳定性 。这一发现为理解红细胞生成的分子机制提供了全新视角，并为真性红细胞增多症和贫血等疾病的精准治疗提供了新的理论依据 。

中南大学刘静教授、盛岳教授 、 韩旭教授 、 彭宏凌教授为该论文共同通讯作者，中南大学 博士后 龚晗和 中南大学-杭州师范大学博士后 胡彬为该论文共同第一作者。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/1/gkaf1506/8418221

刘静教授团队长期聚焦 GATA1在人类红细胞生成中的精细调控机制，系统揭示了多个关键调控层级 ，包括： p19INK4d–ERK–HSP70–GATA1 通路（Blood, 2017） ；去泛素化酶 USP7 稳定 GATA1 蛋白（Haematologica, 2019） ； HES6 作为 GATA1 必需转录辅因子，并形成正反馈调控环路（NAR, 2023） 。这一系列工作共同勾勒出 GATA1 从“被保护”到“被激活”、从“单因子”到“转录—染色质网络核心”的完整调控图景。 同时 ，课题组致力于造血发育调控及肿瘤发生和治疗机制研究，在

Nat Genet

Blood、Nat Commun

Proc Natl Acad Sci U S A、Adv Sci、J Exp Med.、Nucleic Acids Res

J Immunother Cancer

制版人： 十一

参考文献

1 . Hu B, Gong H, Nie L, et al. Lysine succinylation precisely controls normal erythropoiesis.Haematologica. 2025;110(2):397-413.

2 . Gutiérrez L, Caballero N, Fernández-Calleja L, Karkoulia E, Strouboulis J. Regulation of GATA1 levels in erythropoiesis.IUBMB Life. 2020;72(1):89-105.

3 . Strouboulis J, Ronchi AE. GATA1: function through disorder.Blood.2022;139(16):2422-2423.

4 . Liang L, Peng Y, Zhang J, et al. Deubiquitylase USP7 regulates human terminal erythroid differentiation by stabilizing GATA1.Haematologica.2019;104(11):2178-2187.

5 . Aluri S, Ling T, Fraint E, et al. Splicing of erythroid transcription factor is associated with therapeutic response in myelodysplastic syndromes.J Clin Invest.2025;135(13):e189266.

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