Cell Metabolism：侯晋/曹雪涛等发现新型无膜细胞器，发挥抑制肝纤维化的保护作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

真核细胞含有多种无膜细胞器，包括细胞核内的核仁、PML 小体、卡哈尔小体、核斑和核应激体，以及细胞质中的应激颗粒（SG）、P-body、肌球蛋白颗粒和神经元运输颗粒。这些无膜细胞器是细胞内多种生物过程时空协调的执行者。例如，应激颗粒（SG）会在各种应激压力下迅速聚集，以隔离未翻译的mRNA 以防止异常翻译，并促进应激压力后的恢复，P-body 参与 mRNA 的修饰和降解，它们的失调与多种疾病有关。发现新的无膜细胞器仍是一个活跃研究领域，备受研究人员的关注。

2026 年 1 月 9 日，海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室侯晋、曹雪涛院士等（李云晖、雷婷、聂雯、马明睿、赵伟、周烨为论文共同第一作者）， 在Cell Metabolism期刊 发表 了 题为：Lipid-induced granules in hepatocytes alleviate liver fibrosis 的研究论文。

发现了在肝细胞中由脂质累积诱导形成的 一种 新型无膜细胞器，将其命名为脂质诱导颗粒（Lipid-induced granule，LIG） ， 并进一步 揭示 了这一新型无膜细胞器的特征、形成及功能，为脂肪肝提出了疾病进展新机制和干预潜在新靶点 。

无膜细胞器包含多种蛋白质和RNA，它们通过液-液相分离（LLPS）可逆且动态地组装在一起。

具有液-液相分离（LLPS）潜能的蛋白质充当无膜细胞器组装的支架，LLPS 是一种由生物大分子间多价相互作用驱动的自发相分离现象，通常这种相互作用是非共价且亲和力较低的，这一过程往往是由蛋白质内在无序区（IDR）的修饰所驱动的。LLPS 由水溶液中大分子的浓度决定，并且还受到这些大分子的内在性质以及外部生物物理条件的影响。具有 LLPS 潜能的蛋白质的鉴定，尤其是揭示用于组装无膜细胞器的支架蛋白，仍需进一步深入研究。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率每年都在上升，据估计在成年人群中的发病率为 30%。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 的严重形式，其特征不仅有脂肪变性，还有肝细胞损伤和炎症。

由反复的肝细胞损伤和慢性炎症所驱动的 MASH 的发展进程会导致肝纤维化，其特征是活化的肝星状细胞（HSC）产生的细胞外基质（ECM）过度沉积。肝硬化是纤维化的终末期，会导致肝功能衰竭和恶性肿瘤，每年在全球造成超过一百万人死亡。

在脂肪变性的肝细胞中，应激条件下通过其支架蛋白 G3BP1 动态组装的应激颗粒（SG）可抑制肝脂肪变性的进展。然而，在 MASLD 及其向 MASH 和肝纤维化进展的过程中，是否存在由具有 LLPS 潜能的支架蛋白组装成新型无膜细胞器，这仍是一个尚未解答的关键问题。

DEAD-box 解旋酶（DDX）家族成员具有发生液-液相分离（LLPS）的潜能，这是无膜细胞器组装的基础。通过对 DDX 家族成员的筛选，研究团队发现，脂质（特别是花生四烯酸代谢物）可诱导肝细胞中DDX49发生 LLPS，形成名为脂质诱导颗粒（Lipid-induced granule，LIG）的无膜细胞器。

DDX49 组装的 LIG 通过反馈机制抑制代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关纤维化的进展。从机制上来说，促纤维化肝因子金属蛋白酶组织抑制剂-2（Timp2）的C5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰 mRNA 及其阅读器 YBX1 被招募至 LIG 中，从而抑制 Timp2 mRNA 的翻译，进而通过反馈作用抑制肝纤维化。

此外，研究团队还在人类 MASLD 肝脏中也鉴定到 LIG 的存在，且其丰度与纤维化进展呈负相关。

因此，该研究研究在脂肪变性肝细胞中发现了一种新型无膜细胞器，并阐明了其抑制肝纤维化的作用机制。

该研究的核心发现：

• 花生四烯酸（AA）代谢产物诱导 DDX49 发生液-液相分离（LLPS），从而在脂肪变性肝细胞中组装 LIG；

• LIG 反馈通过抑制促纤维化肝细胞因子 TIMP2 来抑制 MASLD 纤维化；

• LIG 招募 m5C 修饰的 Timp2 mRNA 和 m5C 阅读器 YBX1 来抑制其翻译；

• LIG 在 MASLD 患者的肝细胞中聚集，并与纤维化呈负相关。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00546-7