JITC丨孙洋/程海波/陈红旗联合揭示大麻二酚抑制结直肠腺瘤进展的分子机制

结直肠癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤排名前三。进展性腺瘤或晚期锯齿状病变是结直肠癌明确的癌前病变因素，但临床上尚缺乏安全有效的药物用于结直肠腺瘤的防治或复发。

近日，南京大学生命科学学院、医药生物技术全国重点实验室孙洋教授团队，联合南京中医药大学程海波教授、上海交通大学附属第六人民医院陈红旗博士在欧洲肿瘤免疫学会会刊Journal forImmunoTherapyof Cancer上发表题为Cannabidiol suppressesemergency MDSCsgeneration by disturbing EEF1B2-mediated C/EBPβ protein synthesis in colorectal adenomas的研究论文。该研究揭示了天然活性分子大麻二酚抑制结直肠腺瘤进展的分子机制：其通过靶向结合EEF1B2并抑制该蛋白的翻译延伸功能，干扰下游转录因子C/EBPβ的合成，从而阻断肿瘤微环境中髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的分化与生成。这一过程重塑了腺瘤局部的免疫抑制微环境，促进了T细胞活化，最终抑制了结直肠腺瘤进展。

研究背景

临床挑战：结直肠癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤排名前三。进展性腺瘤或晚期锯齿状病变是 结直肠癌明确的癌前病变因素，内镜下或手术切除是治疗结直肠腺瘤的主要手段。目前临床上尚缺乏安全有效的药物用于结直肠腺瘤的预防、治疗或复发。结直肠腺瘤的癌变过程通常存在5-10年的关键时间窗口，把握此窗口期进行早期预防与干预，意义重大且尤为紧迫。

关键问题：在结直肠腺瘤阶段实施早期免疫干预，能否有效阻止其向结直肠癌的进展？其关键免疫调控机制是什么？

研究切入点：基于课题组前期关于大麻二酚调控巨噬细胞代谢并抑制结肠癌进展的研究基础， 该研究进一步利用单细胞转录组测序技术，系统解析了大麻二酚在结肠腺瘤阶段的免疫调控作用，结果发现大麻二酚可显著减少结肠腺瘤小鼠模型中髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集。鉴于MDSCs在肿瘤免疫抑制微环境中的核心作用，该研究围绕其分化与调控机制展开了深入研究。

主要发现

无论在AOM/DSS结肠炎-癌转化模型还是高脂饮食诱导的Apcmin/+小鼠原发性结肠腺瘤模型中，大麻二酚均可显著抑制结肠腺瘤的发生发展。单细胞测序结果提示，大麻二酚能显著降低两种模型中MDSCs的数量。机制上，大麻二酚通过直接结合EEF1B2蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换因子结构域，抑制其翻译延伸功能，进而干扰下游关键转录因子C/EBPβ的蛋白合成。该过程阻断了MDSCs的分化与生成，增强了T细胞活化，最终抑制了结直肠腺瘤进展。

研究意义与展望

• 该研究揭示了大麻二酚在抑制结直肠腺瘤发生发展中的重要作用，为结直肠腺瘤的早期预防与干预提供了新的潜在治疗策略；

• 该研究发现了大麻二酚可作为一种天然的小分子EEF1B2抑制剂，通过阻断C/EBPβ的蛋白翻译合成，抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的分化与生成，进而重塑结直肠腺瘤的免疫微环境；

• 该研究不仅证实了大麻二酚在结直肠腺瘤中的治疗潜力，也凸显了其靶向EEF1B2-C/EBPβ轴在多种MDSCs相关疾病中的广泛应用前景。

南京大学生命科学学院潘洁博士（现在南京医科大学工作）和赵立鑫硕士为该论文的共同第一作者，南京大学生命科学学院孙洋教授、南京中医药大学程海波教授和上海交通大学附属第六人民医院陈红旗博士为该论文的共同通讯作者，南京大学生命科学学院徐强教授对该研究提出宝贵意见。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013081

制版人：十一

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