四川大学夏莹/成都大学明佳林Angew：铑催化不对称脱氟芳基化反应合成含手性季碳中心的氟代四元环

导读

近日，四川大学夏莹团队联合成都大学明佳林团队在《Angewandte Chemie International Edition》发表题为“Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed Defluoroarylation”的研究论文，并入选期刊Very Important Paper（VIP）。本研究报道了铑催化偕二氟环丁烯与芳基硼酸酯的不对称脱氟芳基化反应，通过加成/β-氟消除过程，以高对映选择性构建了含有手性季碳中心的氟代环丁烯化合物。同时，该方法可实现“一锅法”的连续双芳基化，合成结构多样的非对称二芳基环丁烯。文章链接doi：10.1002/anie.202525455。

在现代药物化学中，将氟原子或含氟基团引入有机分子中是优化其理化性质和生物活性的关键策略。氟原子独特的电子效应和空间位阻，常能显著改善分子的脂溶性、代谢稳定性及与靶点的结合能力。其中，含氟的四元环（如环丁烷、环丁烯）结构因其刚性强、可作为芳香环的生物电子等排体，在药物设计中备受关注。代表性药物包括含有偕二氟环丁烷片段的抗癌药Ivosidenib，以及含单氟环丁烷的PET示踪剂Fluciclovine（图1a）。尽管氟代四元环片段的应用日益增长，但不对称合成此类氟代四元环，尤其是含有手性季碳中心的方法还亟待发展。另一方面，通过对（多）氟化合物进行脱氟官能化，是获取复杂含氟分子的一种策略。其中，不对称加成/β-氟消除过程是构建高对映选择性手性中心的成熟策略。然而，此类加成/β-氟消除策略此前尚未应用于构建含有手性季碳中心的氟代烯烃（图1b）。夏莹研究员团队前期一直致力于过渡金属催化（含氟）小环化学及手性季碳中心构建的研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10626–10631; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304462; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202319647; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202403602;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401451; Nat. Commun.2024, 15, 4317; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 16773–16780）。近日，该团队发展了铑催化偕二氟环丁烯与芳基硼酸酯的不对称脱氟芳基化反应，首次实现了含有手性季碳中心的氟代环丁烯的高效、高对映选择性合成（图1c）。该反应成功的关键在于精准调控区域选择性和对映选择性，同时在空间拥挤的环境中保持张力环丁烯环的完整性。更为重要的是，该方法可进一步拓展，通过“一锅法”策略依次引入两个不同的芳基，实现非对称二芳基环丁烯的可控合成。

图1. 氟代四元环的药物应用及其合成方法发展 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

条件筛选

研究人员以苯基取代的偕二氟环丁烯1a和4-联苯硼酸2a-1为模型底物，在铑催化下进行条件筛选（图2）。在手性配体筛选中，(R)-BINAP （L1） 表现出最佳的手性控制效果。值得注意的是，使用膦配体时仅生成少量双芳基化副产物，而新开发的双烯配体L6则因部分发生双芳基化导致收率降低。对铑前体、添加剂、碱、联苯硼试剂、温度及时间的筛选最终确定了最佳反应体系。

图2. 条件筛选 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物范围

在最优条件下，研究人员系统考察了偕二氟环丁烯和芳基硼酸酯的底物适用范围（图3）。对于芳基取代的偕二氟环丁烯，无论芳环上带有给电子基团（甲基、甲氧基等）还是吸电子基团（氟、氯、溴等），均能以中等至良好收率获得手性单氟环丁烯（3a–3k）。产物的绝对构型通过3a的单晶X射线衍射分析得到确证。芳基硼酸酯的适用范围同样广泛 （3l–3t），通常都能获得高对映选择性。其中，带有给电子基的芳基硼酸酯通常显示出比带吸电子基更高的ee值。空间位阻方面，间位取代的芳基和2-萘基硼酸酯能顺利反应，而邻位取代类似物和1-萘基硼酸酯则不发生反应。

图3. 芳基取代偕二氟环丁烯的底物范围考察 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

对于烷基取代的偕二氟环丁烯，在双膦配体催化体系下反应性不佳。研究人员通过将催化剂体系更换为[Rh（diene*）Cl]₂，成功解决了反应性及对映选择性问题（图4）。一系列带有不同取代基、醚官能团及不同链长的烷基取代底物都能在修改后的条件下顺利反应，以良好收率和优异的对映体纯度获得产物（5b–5i）。多种芳基硼酸酯，包括稠合（多）芳香硼酸酯和各种取代的苯硼酸酯，均具有良好的兼容性，能以中等到高产率及高对映选择性得到相应产物 （5j–5ad）。

图4. 烷基取代偕二氟环丁烯的底物范围考察 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

一锅法双芳基化及应用探索

在底物拓展过程中，研究人员观察到单氟环丁烯产物可发生进一步的芳基化。受此启发，探索了在“一锅”条件下，使用第二种不同的芳基硼酸酯对单氟环丁烯进行连续的C–F键芳基化（图5）。对于烷基取代底物，通过一锅法双脱氟芳基化成功构建了手性二芳基环丁烯6a–6f。对于芳基取代的偕二氟环丁烯底物，则获得了三芳基环丁烯6i。该方法无需中间体分离，可在单次操作中引入两个不同的芳基，展现出显著优势。

图5. 一锅法双芳基化应用 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该不对称脱氟芳基化反应的合成实用性通过放大反应和后续转化研究得到进一步证明（图6）。模型反应成功放大至1 mmol规模。此外，单氟环丁烯可进一步转化为多种功能化衍生物。

图6. 合成应用 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应机理与立体控制模型

基于前期研究和实验结果，研究人员提出了解释所观察对映选择性的立体控制模型（图7）。对于双膦配体体系，偕二氟环丁烯倾向于通过其si-面接近芳基-铑配合物的空配位点，迁移插入后经β-氟消除得到产物3a。而通过re-面接近则因底物苯基部分与(R)-BINAP的苯基之间存在空间排斥而不利。对于双烯配体体系，烷基取代的偕二氟环丁烯则优先通过其re-面接近，以规避底物烷基取代基与双烯配体庞大酰胺基团之间的空间排斥。

图7. 脱氟芳基化的立体控制模型 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

综上所述，作者发展了一种铑催化偕二氟环丁烯与芳基硼酸酯的不对称脱氟芳基化反应，首次实现了含有手性季碳中心的氟代四元环的不对称合成。该转化通过加成/β-氟消除策略进行，有效解决了氟代小环骨架不对称构建中的长期挑战。此外，原位引入第二种不同的芳基硼酸酯可实现“一锅法”双脱氟芳基化，通过非常规的anti-β-氟消除途径得到非对称二芳基环丁烯。这些发现不仅为张力氟化体系中的不对称C–F键活化建立了新范式，也为设计具有潜在药物相关性的手性氟化骨架提供了一个多功能平台。

文献详情：

Asymmetric Synthesis of Fluorinated Cyclobutenes Containing Quaternary Carbon Stereocenters by Rh-Catalyzed Defluoroarylation

Fushan Yuan, Jie Jia, Hui-Ru Jin, Xufei Yan, Jialin Ming* and Ying Xia*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, e25455.

https://doi.org/10.1002/anie.202525455

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