阻断嘌呤合成可抑制肿瘤转移？麻省理工最新研究破解乳腺癌转移密码

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乳腺癌转移是患者致死率居高不下的关键原因。尽管已有研究表明肿瘤微环境中的营养供应在转移过程中扮演重要角色，但具体哪些营养素决定癌细胞在不同器官的定植能力，科学界仍存诸多谜团。近日，麻省理工学院（MIT）研究团队在《自然》（Nature）发表重磅研究，通过系统性量化小鼠多组织代谢物水平，并结合基因工程手段构建营养缺陷型乳腺癌细胞模型，揭示了肿瘤转移与营养需求之间的复杂关联。这项研究不仅颠覆了传统认知，更为靶向代谢治疗提供了全新思路。

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研究团队首先在小鼠体内定量分析了124种代谢物在血浆及六种主要组织（乳腺脂肪垫、肝、肺、肾、胰腺和脑脊液）中的绝对浓度。结果显示，不同组织的代谢物分布呈现显著差异：例如，肝脏间质液中葡萄糖和乳酸浓度均高于血浆，这与其糖原分解和乳酸再利用功能一致；而脑脊液中多数代谢物水平显著低于血浆，这与血脑屏障的选择性通透特性相符。值得注意的是，核苷酸及其前体的浓度差异成为区分不同组织微环境的关键特征，提示其可能在肿瘤转移中发挥特殊作用。

基于上述代谢图谱，研究团队构建了多种营养缺陷型三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系。通过CRISPR-Cas9技术敲除关键合成酶基因（如负责天冬酰胺合成的ASNS、精氨酸合成的ASS1、丝氨酸合成的PHGDH等），研究人员获得了严格依赖外源营养补充才能增殖的工程细胞。这些细胞在标准培养基中增殖能力显著受限，但补充对应营养素后可恢复至野生型细胞水平，验证了基因编辑的特异性。

在动物实验中，研究人员通过心内注射将营养缺陷型细胞引入小鼠体内，追踪其在多器官的转移能力。令人意外的是，单一营养素的缺乏并未完全阻止癌细胞在特定器官的定植。例如，尽管脑脊液中丝氨酸浓度较低，PHGDH缺失细胞（无法自主合成丝氨酸）仍能在脑部形成转移灶，且不同细胞系的依赖性存在显著差异：MDA-MB-231细胞广泛依赖丝氨酸合成，而HCC1806仅在肺和骨转移中表现出依赖性，小鼠源性EO771细胞则几乎不依赖。这种异质性表明，肿瘤转移的营养需求不仅取决于微环境供给，更与癌细胞内在代谢特性密切相关。

研究团队进一步发现，嘌呤合成通路在多器官转移中具有核心地位。GART基因缺失导致所有细胞系在所有检测器官中均无法有效转移，即使脑脊液中次黄嘌呤浓度较高（约50 μM），补充外源嘌呤仍无法挽救转移能力。这提示肿瘤细胞对从头嘌呤合成的依赖具有“全或无”特性，可能与其快速增殖所需的高保真核苷酸供应有关。这一发现与临床观察相呼应：抗叶酸类药物（抑制嘌呤合成）对乳腺癌的治疗效果已获验证，但其靶向性机制尚未明确。

原发乳腺癌与脑转移乳腺癌中代谢物归宿的评估

为区分局部生长与系统性转移的代谢需求差异，研究人员将营养缺陷型细胞直接植入脑部或乳腺脂肪垫。结果显示，核苷酸合成缺陷（如DHODH或GART缺失）在两种接种方式中均导致肿瘤生长受限，而氨基酸合成缺陷则呈现显著接种方式依赖性。例如，HCC1806细胞在颅内注射时表现出强ASS1依赖性，但通过心内注射转移至脑部时依赖性减弱。这种差异可能源于转移过程中癌细胞经历的代谢压力不同：循环系统中的营养匮乏可能筛选出更具代谢适应性的细胞亚群，而局部植入则跳过了这一瓶颈。

同位素标记实验进一步揭示了肿瘤代谢活动的动态特征。通过追踪13C标记葡萄糖的代谢轨迹，研究者发现脑转移瘤中天冬酰胺、甘氨酸、丝氨酸和脯氨酸的合成活性显著高于乳腺原位瘤，但对应营养缺陷型细胞的生长抑制程度在两部位却基本一致。这表明，高合成活性并不必然转化为强依赖性，肿瘤可能通过核苷酸补救合成等替代途径维持增殖。例如，DHODH缺失细胞在尿苷补充条件下仍能维持核苷酸池稳定，尽管其从头合成能力受损。

研究团队还探索了系统性营养干预对转移的影响。在丝氨酸和甘氨酸缺乏饮食的小鼠模型中，HCC1806细胞的骨、肾和卵巢转移显著减少，但脑、肝、肺转移未受影响。这一结果再次证明，单一营养素的剥夺难以全面抑制转移，而需针对多代谢通路协同作用。通过分析人类癌症依赖图谱（DepMap）数据，研究者发现GART和DHODH的CRISPR依赖性评分与肺转移潜能呈显著正相关，提示这些基因可作为潜在治疗靶点。

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该研究的核心启示在于：肿瘤转移的代谢依赖性是微环境营养供应与癌细胞内在代谢网络共同作用的结果。例如，尽管脑脊液中氨基酸总体浓度较低，不同细胞系对合成酶的依赖性却呈现显著差异，这可能源于其蛋白摄取能力或补救途径活性的差异。这种复杂性要求未来治疗策略需超越单一靶点，转向多维代谢网络调控。例如，联合抑制嘌呤合成与靶向肿瘤微环境中的特定营养转运蛋白（如SLC7A5、SLC1A5），可能更有效阻断转移进程。

尽管研究聚焦于乳腺癌，其方法论对其他癌症研究具有广泛借鉴意义。研究团队通过交叉验证不同模型（心内注射 vs 颅内注射）揭示了转移各阶段代谢需求的动态变化，为建立更贴近临床的代谢研究范式提供了模板。未来，结合类器官模型、单细胞代谢组学和人工智能预测算法，有望绘制出更精细的肿瘤转移代谢图谱，最终实现“按需定制”的精准代谢治疗。

参考

Abbott, K.L., Subudhi, S., Ferreira, R. et al. Nutrient requirements of organ-specific metastasis in breast cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09898-9