衰老神经元与慢性疼痛的关系

疼痛，尤其是在老年人中，长期以来被认为是伤害或退化的必然结果；然而，斯坦福大学的最新研究表明，它更可能是细胞功能失常的后果。在发表在自然神经科学的研究中，研究人员识别出在背根神经节（DRG）中的感觉神经元，这些神经元在衰老过程中和神经损伤后获得了衰老特征——信号传导改变、与炎症相关的基因表达和对细胞死亡的抵抗[1]。

这些神经元虽然已经停止分裂，但却显示出经典的衰老标志，以及衰老相关分泌表型（SASP）的特征，包括持续产生炎症因子[1]。结果并不是细胞的安静，而是病理性的过度活跃；衰老的DRG神经元被发现兴奋性增强，导致持续的疼痛反应。

衰老如何改变疼痛信号传导

DRG位于感觉神经系统的一个重要交汇点；当一个人受伤时——比如手碰到热锅——信号会从外周通过DRG传递到脊髓和大脑。斯坦福的研究揭示，这个通道不仅是一个中继站，而是在衰老和损伤过程中发生深刻细胞变化的地方。DRG中的衰老神经元成为IL-6和其他细胞因子的来源，放大疼痛信号并促进敏感化，即使在原始伤害愈合后[1]。

“这项研究发现了一种新的疼痛驱动细胞群体，可以作为未来疼痛治疗的靶点，”塔夫菲克实验室的博士后学者、该研究的共同首席作者劳伦·多诺万博士说[2]。

她的同事、斯坦福大学副教授及资深作者维维安·塔夫菲克博士强调了这一研究的临床意义。“慢性疼痛仍然是一个未满足需求高的领域，尤其是在老年人中，”她说。“在这项研究中，衰老显著增加了衰老或‘僵尸’神经元的数量，进而加重了神经病理性疼痛的严重程度。这些发现表明，选择性靶向衰老样神经元可能会带来管理慢性疼痛的新策略[2]。”

为了探讨这些衰老神经元是否可以通过治疗清除，研究人员使用了navitoclax（ABT263），这是一种已知能够选择性消除衰老细胞的小分子选择性衰老清除剂。在神经损伤后接受ABT263治疗的老年小鼠显示出可测量的疼痛行为减少和肢体功能改善，且对运动或对侧感觉表现没有不良影响 [1].

通过对人类DRG组织的分析，进一步加强了这些发现，结果显示随着年龄的增长，衰老标志物也有类似的增加，同时在痛觉感受器中保留了促炎症的特征——包括在TRPV1阳性神经元中IL-6等因子的表达升高，这些因子通常与疼痛刺激的感知相关。综合来看，这些结果表明小鼠和人类之间存在共同的病理机制，强化了衰老神经元在与年龄相关的疼痛状态中的作用。

这项研究是与Rubedo生命科学公司合作的一部分，该公司的ALEMBIC药物发现平台有助于识别衰老神经元表型。“我们知道，随着人们年龄的增长，衰老细胞的增加推动了慢性退行性疾病和状况，”Rubedo的首席科学官Marco Quarta博士说。“在这项研究中，我们首次能够证明神经元可以变得衰老，从而在小鼠模型和人类背根神经节组织中引发神经病理性疼痛 [3].”

其影响可能广泛。慢性疼痛影响着全球数百万人，尤其是在老年人中，常常得不到充分治疗。这项研究为疼痛为何随着年龄的增长而感觉不同，以及为何从伤害中恢复可能更为漫长提供了机制性解释。研究人员指出，清晰了解衰老如何改变疼痛感知——以及为何老年人在伤后可能更容易遭受持续不适——可能是开发更有效的治疗方法的关键。

长寿科技：我们很少能实时看到新的治疗视野——但这项研究正是如此。后分裂神经元可以进入衰老状态并直接导致慢性疼痛的想法，重新构建了我们对神经生物学和衰老的理解。这些“僵尸”神经元并不是静止不动；它们正在积极推动功能障碍，使外周神经系统成为衰老科学的新前沿。曾经被视为不可避免的磨损，现在看来却显得特别可针对。

因此，我们必须对此进行针对性干预。在衰老小鼠中，衰老细胞清除干预能够显著逆转疼痛行为——而且已有的人类数据也显示出类似的特征——这对衰老治疗策略来说是一个大胆的验证。这也突显了像Rubedo的ALEMBIC这样的精准平台在解构复杂细胞生态系统方面日益增强的能力。我们不再仅仅追逐症状——我们开始绘制和治疗与年龄相关的衰退的细胞结构。这就是长寿科学最令人兴奋的地方。为了了解更多关于衰老、神经元和疼痛治疗的未来，我们采访了Marco Quarta博士和Vivianne Tawfik博士。

慢性疼痛的新治疗角度

Tawfik强调，将这些发现转化为实际应用的最大挑战在于如何实现对衰老神经元的特异性，而不损害正常的感觉细胞。“我们现在正在进行后续研究，以聚焦于衰老感觉神经元表达的潜在额外标记，这将使我们能够更具体和有效地针对它们，”她说。“任何非衰老感觉神经元的损失（非目标）可能会对正常的感觉功能产生影响，因此需要避免。”

尽管团队在这项研究中没有使用人工智能方法，但广泛利用了公开可用的转录组数据集来验证其发现。“以前我们无法获得这样的数据集来探究，以回答或确认新的或新兴的假设，”Tawfik说。她补充说，未来的工作将包括利用人工智能进行生物信息学研究，以加深对神经元衰老的理解，并指导药物开发。

Tawfik 还看到这项研究有潜力推动更具针对性的慢性疼痛护理方法。“目前我们不幸地没有很多基于机制的慢性疼痛治疗方法，”她说。“当我在诊所看到患者时，我无法提供真正个性化的治疗方案——比如针对他们的疼痛类型、年龄、性别等。我认为我们的工作突出了年龄是治疗慢性疼痛时需要考虑的一个重要变量，我希望随着我们将这项工作推进到转化阶段，它能让我们拥有这样的选择。”

Rubedo 在衰老靶向方面的下一步

对 Rubedo Life Sciences 来说，这项研究进一步巩固了他们在退行性疾病中靶向异常细胞群体的策略。“这项工作为在一个高度未满足需求的领域开发真正新颖的神经病理疼痛治疗奠定了基础，”Quarta 说。“我们已经确定异常衰老的感觉神经元作为一个有前景的首创靶点，而且现在我们在研发管道中已经有了一个专门的项目来追踪这个靶点。”

根据 Quarta 的说法，神经元衰老并不是一个新方向，而是公司长期以来考虑的方向。“这不是一个战略转变，而是我们管道中一个现有的、之前未披露的项目，”他解释道。“事实上，当 Rubedo 成立时，我们的第一个努力——与斯坦福大学医学院的 Thomas Rando 教授和 Tony Wyss‐Coray 教授合作开发——专注于神经肌肉靶点。”他解释说，皮肤早期被选为“低垂的果实”，以便快速推进临床验证。“我们选择 GPX4 作为我们的尖端靶点，以快速进入临床并建立概念验证，”Quarta 说，描述新兴管道为“市场扩展和差异化治疗定位提供了实质性机会。”

科学、战略与合作

Rubedo 的 ALEMBIC 平台整合了高分辨率数据和实验工作流程，以加快发现的速度。“我们的专有发现引擎是内部开发的，目的是与我们的实验平台紧密配合，”Quarta 说，“加速靶点的识别、验证和优化。”

他补充说，该公司与斯坦福大学、西达斯-西奈医疗中心和巴克研究所等机构的紧密合作，帮助“连接基础研究与转化科学”，并且对Rubedo在验证新治疗细胞群体在各组织中的作用至关重要。

尽管仍处于临床前阶段，但这项研究为治疗的开发打下了基础。团队接下来的工作将集中在如何更好地针对这些衰老神经元，重点关注递送、持久性和最小化非靶向效应。

随着衰老科学的进步，我们也能够更好地探究和干预影响我们衰老过程的细胞机制。希望——虽然我们持谨慎态度，但这基于数据——未来的疼痛治疗不仅能缓解痛苦，还能从根本上通过恢复细胞健康来解决问题。