衰老血液中的克隆漂移与自然条形码的追踪

随着人们对衰老细胞根源的关注加深，最近在Nature上发表的一项新研究将克隆性造血——通常从肿瘤风险的角度来看待——放在了更广泛的生物学背景中。来自基因组调控中心和巴塞罗那IRB的研究人员开发了EPI-clone，这是一种无转基因的方法，用于克隆谱系追踪，利用体细胞表观突变作为自然条形码。研究团队结合了Mission Bio的Tapestri平台，分析了超过230,000个单细胞，揭示了功能性干细胞克隆在衰老过程中是如何出现、持续或消失的[1]。至关重要的是，这项技术能够从同一单细胞读数中捕捉克隆身份和细胞分化状态——绕过了基因标记或依赖已知突变驱动因素的局限性。

无移植的衰老造血

虽然传统方法通常涉及移植或基因改造模型，但EPI-clone直接作用于未干扰的样本，提供了对克隆行为的异常真实的体内视图。在小鼠实验中，研究人员发现，随着年龄的增长，克隆多样性的下降并不仅仅是简单的损失；相反，少数扩展的、通常功能上无效的干细胞克隆开始占据主导地位，而许多年轻的克隆则悄然存在。

与此同时，人类数据表明，已知的克隆性造血（CH）突变和之前未被发现的克隆表现出相似的谱系偏向——这说明当前的定义可能过于狭隘。能够同时检测谱系输出和表观遗传漂移可能对造血以外的领域产生影响，特别是如果其他体细胞干细胞区室中存在类似模式。

解读表观遗传的茶叶

对于衰老科学而言，这项工作涉及该领域的一个核心问题：功能储备如何随时间侵蚀，以及我们可能多早能够检测到这一点。表观遗传标记能够在不进行侵入性操作的情况下提供谱系历史和细胞状态，这为组织衰老的纵向追踪打开了可能性，甚至可能在功能下降变得明显之前识别出临床前的变化。由于其在不同物种间的兼容性以及通过商业平台的可扩展性，EPI-clone可能会在更广泛的克隆漂移、再生潜力和老年组织韧性的研究中得到应用。

Longevity.Technology：这项研究优雅地展示了表观基因组——长期以来被认为在基因调控中发挥作用——也可以作为细胞谱系的持久的自然条形码。通过高通量、无转基因的单细胞克隆追踪，EPI-clone为我们提供了一个强大的新视角，来观察造血过程——也许还有其他干细胞驱动的系统——是如何衰老的。扩展克隆缺乏已知驱动突变的发现，同时仍表现出功能上不同的行为，及时提醒我们，年龄相关的克隆动态比突变叙事所暗示的要复杂得多。从转化的角度来看，这种方法在商业平台上的可扩展性是有前景的，并且其对人类样本的适用性而不需要基因操作，让它离临床研究更近一步。

这种方法是否有一天能帮助衰老轨迹的分层或提供早期干预的信息还有待观察，但这里奠定的基础稳健且引人注目，并且与该领域向主动、精准的健康长寿方法转变非常一致。想了解更多的话，我们与《自然》论文的首席作者Lars Velten博士进行了交谈。

从条形码到生物标志物：通过表观遗传谱系追踪来重新思考血液衰老

作者们通过EPI-clone重新定义了我们对造血衰老的理解——不是一种均匀的衰退，而是由克隆行为塑造的选择性动态过程。利用自然发生的体细胞表观突变作为稳定的标记，EPI-clone实现了高通量、无转基因的体内谱系追踪in vivo [1]。

“我们发现，少量的造血干细胞克隆随着年龄的增长而扩增，并占据了血液生产的大部分，而大多数干细胞仍然较小，但在功能上更接近于年轻的干细胞，”维尔滕解释道。这些年轻克隆的持续存在，曾被忽视于以往的整体分析中，突显了即使在老化骨髓中也存在未开发的再生潜力。

去除旧的为年轻的腾出空间

维尔滕认为这种模式不仅是描述性的，而且具有治疗可行性。“我们的发现支持这样一种观点：通过消除大型扩展克隆，可能会在骨髓微环境中为小克隆腾出空间，来接管血液生产，”他解释道。

最近的一项小鼠研究使用了一种治疗性抗体，为这一策略提供了初步证据；现在，借助EPI-clone，可以在分子分辨率下识别与分析人类中的扩展克隆。这为有针对性的干预提供了可能性，可能在不需要移植或基因治疗的情况下恢复更年轻的造血环境。

克隆扩增：衰老的驱动因素，而不仅仅是标志

除了具有诊断潜力外，Velten 认为克隆多样性的丧失直接导致了功能性衰老。“克隆复杂性的丧失是血液形成系统生物年龄的重要生物标志，但它不仅仅是这个：克隆扩增在功能上也促进衰老，”他说。这些主导克隆通常会产生更多的髓系细胞，而淋巴系细胞则相对较少，这使得免疫系统偏向炎症，降低了适应能力。这种不平衡在小鼠和人类中都被观察到，表明与年龄相关的克隆选择可能积极塑造系统性免疫衰退。

超越突变：‘无驱动’克隆的重要性

值得注意的是，使用 EPI-clone 识别的大多数扩展克隆并没有典型的驱动突变。“我们发现大多数克隆扩增没有已知的驱动突变，”Velten 解释道。“克隆扩增似乎是不可避免的，可能是人类生命周期中血液干细胞之间数十年竞争的结果。”这一见解将与年龄相关的克隆造血的框架，从单纯的肿瘤风险转变为长期干细胞动态的一个新特性。EPI-clone 在表观遗传水平捕捉到这一演变——在明显的基因变化或临床症状出现之前。

朝着人群筛查和更广泛的组织应用

Velten 对将 EPI-clone 应用到研究环境之外感到乐观。每个样本的成本已经从 100,000 欧元降到 5,000 欧元，预计在三年内会降到 50 欧元，他看到将其整合到长期健康监测中的巨大潜力。“一旦每个样本的成本降到 50 欧元，我认为这将成为我们研究生活方式和环境因素如何影响人类血液，以及监测高风险个体衰老的工具之一。”

尽管该方法是为血液生成而开发的，但团队成功地将其应用于内皮细胞中——Velten 预计在其他由干细胞维持的体细胞中也会发现类似的克隆模式。这可能使 EPI-clone 不仅成为了解血液生物学的一个窗口，还成为跟踪衰老的通用工具。

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-025-09041-8