NSMB | 楼振昆团队揭示ADAR1通过编辑错配RNA引物促进冈崎片段成熟，为基因组稳定性维护提供全新机制

DNA 复制是细胞中最精密却又最易受扰动的生命过程之一。由于 DNA 聚合酶只能沿 5’→3’ 方向延伸，滞后链不得不依靠大量不连续的 冈崎片段 （ Okazaki fragments ）来完成复制。每一个冈崎片段都需要 Primase 合成 RNA 引物，但 Primase 的低保真度使这些引物天然带有错配，从复制一开始就埋下了潜在的基因组不稳定隐患。

经典模型认为，冈崎片段的成熟主要依靠 RNase H2 对 RNA–DNA 引物的切割，并由 EXO1 等外切酶进一步处理。然而 RNase H2 有一个常被忽视却至关重要的特性：它对错配极其敏感，哪怕只有一个 RNA:DNA 碱基错配，切割效率都可能下降十倍以上。这意味着，在真实的复制过程中，大量由 Primase 误掺造成的错配引物，很可能无法被 RNase H2 高效识别与清除。

试图补充这一缺口的瓣状链置换（Flap displacement）模型同样存在局限。虽然 Pol δ 能推动链置换形成 flap，并由 FEN1/DNA2 切除，但研究显示，在 FEN1 与 DNA2 双敲细胞中，每约 3 kb 才出现一个 flap，其数量远不足以处理整个基因组的大量冈崎片段。因此，大部分引物理论上仍需依赖 RNase H2 通路；然而这条通路却被错配强烈抑制，使得 细胞如何处理带错配的RNA引物成为该领域长期未解的关键机制难题 。

2026 年 1 月 8 日 ，美国梅奥医学中心（Mayo Clinic） 楼振昆 团队在 Nature Structural & Molecular Biology 上发表题为

Redox-driven ADAR1 activation promotes Okazaki fragment maturation and DNA replication integrity

研究团队首先观察到，ADAR1 的 A-to-I 编辑活性在细胞周期 S 期显著增强，并通过 iPOND、原位邻近连接（PLA）等技术证实，发挥该功能的主要是定位于细胞核内的 P110 亚型。该亚型在复制过程中显著富集于活跃复制叉附近，并与新生 DNA 和 Primase（PRIM1）高度共定位，说明其作用在时空上紧密嵌入滞后链合成过程。相较之下，主要定位于细胞质、参与抗病毒免疫应答的 P150 并未在复制叉处显著富集，提示 ADAR1 在 DNA 复制中的功能具有明确的亚型与亚细胞定位特异性。 有意思的是，这一编辑活性并非“恒定开启”，而是受到细胞内氧化状态的精细调控：生理水平的活性氧（ROS）可以在 ADAR 1 脱氨酶结构域的 M739 位点发生氧化修饰，促进其二聚化和在复制叉上的稳定停留，从而增强对错配引物的编辑；相反，当使用 NAC 过度清除 ROS 时，复制叉上的 DNA 缺口明显增加，提示适度的 ROS 反而有利于滞后链成熟与复制叉稳定。

进一步的生化实验揭示了 ADAR1 的底物偏好。EMSA 与 SPR 分析显示，ADAR1 对含 A:C 错配的 RNA–DNA 杂交体的亲和力显著高于完全匹配结构；分子对接结果则显示 ADAR1 的二聚化结构域更容易与错配区域相互作用。这些证据从多个维度证实：ADAR1 体外具有“识别错误”的能力。

功能验证实验进一步巩固了这一结论。在体外系统中，ADAR1 能高效编辑错配 RNA–DNA 杂交体，并显著增强其作为 RNase H2 底物的切割效率。在细胞中敲除 ADAR1 会导致未处理的冈崎片段大量积累，复制叉出现单链 DNA 间隙，染色体分离错误增加，复制稳定性显著下降。只有补回具有催化活性的野生型 ADAR1 才能恢复正常表型，证明 RNA 编辑活性对其功能至关重要。

研究还揭示了 ADAR1/RNase H2 的“校正–切除”机制与经典 FEN1/DNA2“瓣状切割”机制之间的互补关系。当 ADAR1 缺失时，FEN1 与 DNA2 尽管会增强募集以尝试补偿，但仍无法阻止复制缺口的产生和细胞活力下降。两条通路协同作用，共同确保冈崎片段在不同基因组环境与压力条件下的高保真处理。

值得注意的是，ADAR1 特别富集于 d(T/C) 重复序列区域，例如着丝粒卫星 DNA。这里正是 Primase 最容易误掺 ATP、产生错配的区域。在 ADAR1 缺失的细胞中，这些区域的错配 RNA–DNA 杂交体异常升高，伴随 DNA 损伤积累和染色体不稳定性，进一步强调了 ADAR1 在基因组关键区域稳定性维护中的独特作用。

这项研究刷新了人们对 ADAR1 生物学功能与冈崎片段成熟机制的传统认知。ADAR1 不仅是一个经典的 RNA 编辑酶，也是 S 期复制叉上的“质量监控员”，专门负责修正由 Primase 错误留下的隐患。通过将无法被 RNase H2 识别的错配引物转化为可切割底物，ADAR1 保障了滞后链合成的顺利进行，并从根本上维护了基因组的完整性。该研究不仅深化了我们对 DNA 复制精确性的理解，也为基因组不稳定性相关疾病（如癌症）的发生机制和潜在干预提供了新视角。

本研究由美国梅奥医学中心楼振昆教授、Robert W. Mutter 教授和中国医学科学院 北京协和医学院 邓敏研究员共同通讯指导，团队成员陈斌、孙光超、Jake A. Kloeber、肖华平和欧阳耀斌为共同第一作者。

目前，楼振昆教授课题组仍有博士后岗位开放，欢迎对基因组稳定性调控、DNA 损伤修复、肿瘤发生机制与靶向治疗等方向感兴趣的青年才俊加入，共同探索生命科学前沿。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01736-w

制版人： 十一

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