50年全球批准的抗体药物

1975年，Köhler和Milstein在《自然》杂志发表了开创性的杂交瘤技术，这项发现不仅为他们赢得了诺贝尔奖，更开启了一个全新的治疗时代。

在杂交瘤技术问世 50 年以来，已有 212 种抗体疗法获得批准上市，数千万患者群体从中受益。

今天分享的综述来自于Nature Reviews Immunology，标题为 Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics。

杂交瘤：打开抗体药物大门的钥匙

杂交瘤技术（hybridoma technology）的核心，在于将免疫小鼠的 B 细胞（即使用目标抗原刺激小鼠的免疫反应后产生的 B 细胞）与骨髓瘤细胞融合，创造出既能持续分泌特异性抗体，又能无限增殖的杂交瘤细胞。正是有了这项技术，才使得我们能够生产出源源不断的抗体。

图：杂交瘤技术

自杂交瘤技术问世后，历经 11 年，才有了第一种单克隆抗体获得美国 FDA 批准上市——靶向 CD3 的 Muromonab，用于治疗急性肾脏移植排斥反应。此后，直到上世纪90年代末，抗体药物才开始作为一种主要的新的治疗方式。

抗体药物的“进化史”

早期的鼠源性抗体存在三大不足：免疫原性、半衰期较短、效应功能不足。在抗体药物的发展过程中，通过技术迭代，这些不足得以逐渐解决。

例如：

免疫原性

嵌合化（Chimerization）：将鼠源抗体的可变区与人源抗体的恒定区融合，保留靶向特异性的同时降低免疫原性。

人源化（Humanization）：仅将鼠源抗体的互补决定区（CDR）移植到人源抗体框架中，进一步减少鼠源成分。

全人源抗体：通过转基因动物或噬菌体展示库直接生成完全人源的抗体，避免免疫原性问题。

图：不同来源的抗体类型

半衰期较短

由于鼠源性抗体与人类新生儿 Fc 受体（FcRn，一种保护抗体免受降解从而延长半衰期的分子）的结合效率远低于人类 IgG，其半衰期仅为 1-2 天。

通过FcRn工程化改造（如通过突变Fc区域，包括 M252Y / S254T / T256E 或 M428L / N434S 等，增强抗体与FcRn的结合能力）或直接采用人源IgG的恒定区，可提高与 FcRn 的亲和力，从而延长半衰期，部分药物甚至可以实现每半年一次给药（如Depemokimab）。

图：FcRn对IgG的保护作用，避免其在酸化内体中被分解，从而能够再循环，延长其半衰期

效应功能不足

由于鼠与人的免疫系统存在诸多不同，小鼠抗体在介导人体内的效应功能（如ADCC、CDC）方面的效率通常弱于人类抗体。

采用嵌合化、人源化或全人源抗体，由于其恒定区（Fc段）均为人源序列，因此可以增强效应功能；而通过 Fc 段改造（如减少岩藻糖基化、引入S239D / I332E等突变），可以进一步增强与 Fcγ 受体的亲和力。

图：抗体技术迭代

此外，抗体类药物还进化出了多种形式，例如：

双特异性抗体：聪明的"中介桥梁"

双特异性抗体充当"分子中介"，一端结合肿瘤细胞，另一端结合免疫细胞（如T细胞的CD3），引导免疫系统精准攻击肿瘤。当然，双抗也不仅限于连接细胞，也可同时作用与两种不同的靶点，通常可发挥协同效应。

ADC：精准递送的"生物导弹"

抗体药物偶联物（ADC）的设计理念堪称"精准制导"：抗体作为导航系统，细胞毒素等作为弹头，实现对肿瘤细胞的精确打击。

CAR-T：装上导航的“细胞战士”

准确地说，CAR-T为细胞疗法，但也涉及了抗体技术以便精准识别，如同为免疫细胞装上"智能导航"，使这些改造后的细胞战士能够准确找到并摧毁目标（如肿瘤细胞）。

图：抗体形式的发展

图：文中列举了靶向 B 细胞的抗体疗法种类，很好地体现了抗体药物发展过程中出现的多种突破性成果

给药途径创新：从静脉输注到皮下注射

抗体药物的给药方式也经历了重大变革。皮下注射技术的发展使治疗更加便捷，患者无需长时间静脉输注，部分药物甚至可以在家自行给药，提高了治疗便捷性和患者生活质量。

给药方式的变化看似简单，实则也需要一定的技术突破，例如：通过配方优化（如添加精氨酸、组氨酸等赋形剂）和抗体工程改造（如表面电荷优化、减少疏水斑块）降低高浓度下的粘度，以增加浓度、减少体积；通过透明质酸酶降解皮下组织的透明质酸，暂时增加组织间隙，允许注射更大体积等。

图：抗体给药方式的发展

治疗领域的扩展

这些技术带来的抗体迭代，不仅解决了最初的鼠源性抗体的诸多瓶颈问题，也为多种疾病带来了新的多种治疗选择，使适应症从肿瘤和自身免疫病扩展到了感染性疾病、神经疾病等领域。

图：抗体治疗领域的扩展

抗体药物的未来展望

通过AI辅助的抗体设计与多参数优化，研究人员能够快速筛选具有理想特性（高亲和力、低免疫原性、优异稳定性）的候选分子，大幅缩短研发周期。

此外，条件性激活抗体（在肿瘤微环境中特异性激活），新型免疫球蛋白探索（超越 IgG，探索IgM、IgA、IgE），递送系统突破（如增强血脑屏障穿透能力），乃至探索口服给药，都使得抗体药物的未来仍然充满想象。

让我们向Köhler和Milstein等先驱者和无数科研工作者致敬，并期待抗体药物在下一个50年能为我们带来更多突破。

参考文献：

Chan, A. C., Martyn, G. D. & Carter, P. J. Fifty years of monoclonals: the past, present and future of antibody therapeutics. Nat Rev Immunol(2025).

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