Nat Immunol | 钱友存/杨涛团队揭示天然“诱饵受体”治疗炎症性肠病新机制

炎症性肠病（I nflammatory bowel disease，IBD）是一类发生于肠道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）。近年来，IBD的发病率在全球范围内持续上升，已逐渐成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。大量研究表明，肠道免疫稳态的破坏及由此引发的持续性炎症反应是IBD发生与发展的核心特征。其中，CD4 ⁺ T细胞亚群，尤其是Th1和Th17细胞， 被认为在肠道炎症的启动与维持过程中发挥关键驱动作用。基于上述认识，靶向免疫细胞及其效应分子（如肿瘤坏死因子 α ［ TNF-α］和白细胞介素23［IL-23］）的生物制剂已被广泛应用于IBD的临床治疗，并取得了一定疗效。然而，IBD的发病机制高度复杂，单一靶点干预仍难以实现长期、稳定的疾病缓解。

流行病学与遗传学研究提示，遗传易感性与多种环境因素的共同作用是 IBD发生发展的重要基础。 为系统解析遗传因素在IBD中的作用， 大量基于全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）及外显子测序 的遗传学研究 已鉴定出超过240个与IBD相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）位点。 其中，部分基因的功能已得到验证，例如固有免疫感受器NOD2和CARD9、自噬调控因子ATG16L1，以及抗炎细胞因子IL-10及其受体IL10RA等 ，其 SNP变异被证实可直接影响肠道免疫反应和疾病易感性。然而，绝大多数IBD相关遗传位点的功能尚不清楚，这些变异是否直接参与IBD的病理过程及其具体分子机制仍有待进一步系统研究。

2 026 年1月6日，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存/杨涛团队在 Nature Immunology 上发表题为

The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation

IL-17家族由6种细胞因子（IL-17A–IL-17F）和5种受体（IL-17RA–IL-17RE）组成。 IL17REL 最初通过GWAS分析被鉴定为一个与IBD相关的易感基因，其预测编码蛋白在结构上与IL-17RE高度相似，但其是否具有实际的转录与翻译产物长期未被证实。研究团队通过对IBD患者组织样本进行系统分析，结合RNA原位杂交和免疫组织化学等手段，首次证实IL17REL可在巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞中被诱导表达，并进一步明确了转化生长因子β（TGFβ）在其诱导表达中的关键作用。

尽管 IL-17REL蛋白缺乏经典信号肽序列，研究发现其可通过ATP-P2 R X7-GSDMD依赖性通路释放至胞外。胞外IL-17REL以浓度依赖的方式竞争性结合IL-17RA所识别的多种IL-17配体成员，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，从而显著抑制IL-17信号下游炎症因子基因（如 IL1B 、 IL6 、 CXCL1 和 CXCL2 ）的表达。此外，人源IL-17REL蛋白与小鼠来源的IL-17A、IL-17C及IL-17F之间表现出较强的交叉结合能力。在体内实验中，人源IL-17REL基因敲入小鼠可显 著缓解 TNBS诱导的小鼠结肠炎病理表现。

鉴于前期遗传学研究已发现 IL17REL 存在两个与IBD显著相关的单核苷酸多态性（SNP）突变位点，研究人员进一步通过功能实验验证了这些突变的致病机制。体外实验表明，突变型IL-17REL蛋白显著丧失了与IL-17A、IL-17C和IL-17F的结合能力，并失去了对IL-17信号通路的拮抗作用。在体内模型中，携带突变型 IL17REL 基因的敲入小鼠（ h IL17REL G70R/L333P -KI ）完全丧失了野生型IL-17REL在TNBS诱导性结肠炎中的保护效应 。在此基础上，研究团队进一步评估了 IL-17REL重组蛋白的治疗潜力。结果显示，系统性给药野生型IL-17REL蛋白能够显著改善TNBS诱导的小鼠结肠炎，而突变型IL-17REL蛋白则不具备治疗效果。

研究团队长期从事 IL-17家族细胞因子及其受体的研究，取得一系列研究成果（ Nat. Immunol. 2011; Nat. Med. 2012; Immunity 2014, 2015, 2019）。 本研究首次鉴定并系统阐明了 IL-17家族的诱饵受体IL-17REL，解析了其表达调控机制及免疫功能，并明确其功能性突变是IBD的重要遗传致病因素之一。这一发现不仅为深入理解IBD的发病机制提供了新的理论框架，也为开发靶向IL-17信号通路的创新治疗策略提供了全新的潜在靶点。

中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员与杨涛副研究员（ 现任中国药科大学教授 ）为该论文的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所博士后李琦为论文第一作者。该研究工作得到了同济大学附属第十人民医院刘占举教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究员等多位科研人员的宝贵支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4

课题组招聘：杨涛博士， 2025年入选中国药科大学“兴药领军学者”计划 ，任博士生导师 。 研究方向为肠道黏膜免疫及宿主 -微生物互作机制 ，聚焦肠道上皮细胞和上皮内淋巴细胞在肠炎、肠癌、感染以及衰老中的功能与作用。 以第一作者或通讯作者 （含共同） 在 Nature 、 Nature Immunology 、 Nature Communications 、 Cell Reports 等期刊发表多项成果，主持和参与多项国家及省部级科研项目。 实验室长期招收具有免疫学、微生物学、分子生物学或细胞生物学等相关专业背景或研究经验的研究生/博士后。课题组氛围积极开放，鼓励学术创新与自由探索，充分尊重并全力支持博士后的科研成长与职业发展。我们诚邀具有科研热情和探索精神的青年学者加盟！

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