癌细胞的绝密策略：铁死亡如何阻碍T细胞攻击！

*仅供医学专业人士阅读参考

一般来说，肿瘤内的癌细胞死亡是一件好事儿。

这不仅仅是瘤内少了几个癌细胞，更重要的是，癌细胞死亡之后释放的抗原等有免疫原性的物质，会激活抗肿瘤免疫，激发强大的免疫反应，继而消灭更多的癌细胞。

然而，意外出现了。

今天，由广州医科大学附属第三医院柳娇和上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊，以及美国德克萨斯大学西南医学中心唐道林和法国索邦大学Guido Kroemer，联合领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现，近年来在抗肿瘤领域被寄予厚望的铁死亡，与其他死亡方式相比有些特别——免疫原性较低。简单来说，就是铁死亡的癌细胞激活抗肿瘤免疫的能力较差。

在探索背后的机制之后，他们发现铁死亡的癌细胞会释放铁死亡抑制因子GPX4，这个GPX4随后会作用于抗原呈递细胞——树突状细胞，抑制了树突状细胞的成熟和活化，最终导致抗癌T细胞无法启动抗癌能力。

仔细想下这个机制，会发现它挺有意思的。因为GPX4原本就是铁死亡抑制因子，它会阻止细胞铁死亡，避免抗原的释放和免疫活化；然而，一旦GPX4没有阻止住铁死亡，它又通过抑制抗原呈递细胞，阻止免疫激活。从某种意义上讲，无论有没有遏制铁死亡，GPX4都达到了抑制免疫激活的目的。从进化的角度来看，或许GPX4的双功能，有某种我们还不知道的益处。只不过，它也被癌细胞利用了。

据了解，这也是科学家首次发现铁死亡的细胞会释放免疫抑制型损伤相关分子模式（DAMP），改变了我们对铁死亡的认知，也让我们重新思考铁死亡在抗肿瘤领域的应用。

铁死亡的概念是2012年提出来的[2]。由于铁死亡会释放损伤相关分子模式（DAMP），因此也被认为是具有免疫原性的死亡方式，在抗肿瘤领域被寄予厚望。

然而，近年来，陆续有研究发现铁死亡会对抗原呈递细胞产生负面影响，进而影响适应性免疫反应[3]。这也给铁死亡在疾病治疗领域的应用，蒙上了阴影。因此，探索铁死亡影响免疫原性的机制，显得至关重要。

为了解决上述问题，研究人员先比较了细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡和铜死亡的免疫原性，虽然四种死亡方式都会释放有免疫激活作用的HMGB1，以及有免疫抑制作用的PGE2，但是铁死亡的免疫原性最弱。这说明，铁死亡的细胞释放了其他具有免疫抑制性的DAMP。

研究人员重点关注了铁死亡的两个重要抑制因子GPX4和FSP1。在诱导60种人癌细胞系铁死亡之后，发现只有GPX4会释放出来。值得注意的是，凋亡、坏死性凋亡或铜死亡的细胞不会释放GPX4。后续实验也证实，铁死亡细胞释放的GPX4确实具有免疫抑制作用。

鉴于之前的研究已经将铁死亡的弱免疫原性与抗原呈递细胞——树突状细胞联系起来，在这里，研究人员直接分析了铁死亡细胞对树突状细胞的影响。他们发现，铁死亡的癌细胞会促进免疫抑制性树突状细胞生成，而GPX4抗体可以阻断这一过程。显然，GPX4在通过某种方式影响树突状细胞。

在分析能与GPX4结合的蛋白后，研究人员发现树突状细胞表面的透明带蛋白3（ZP3）就是目标蛋白。无论是沉默还是敲除ZP3的编码基因，都可以阻断GPX4对树突状细胞的负面影响。在分析上述变化对T细胞的影响时，研究人员发现，GPX4确实可以通过ZP3调节T细胞的活化。研究人员还揭示了背后的分子机制。

在揭示上述作用机制之后，研究人员在胰腺癌、肺癌和卵巢癌等癌种中，测试了阻断GPX4和ZP3结合，对可诱导铁死亡疗法的影响。基于上述细胞系，和不同的化疗或放疗方案，研究人员都发现了GPX4的释放，以及抗ZP3抗体可以提升不同化疗方案或放疗的治疗效果。抑制GPX4也有类似的效果。

在研究的最后，研究人员在分析TCGA数据库后发现，ZP3在18种癌症中呈现高表达，而且ZP3高表达在9种癌症中与较差的生存预后显著相关，包括胰腺癌、肺癌、肾癌、结直肠癌、肝癌、胶质瘤、头颈癌、膀胱癌和前列腺癌。此外，ZP3表达升高与CD8阳性T细胞在肿瘤中的浸润减少相关。这说明，GPX4–ZP3轴具有预测/预后价值。

总的来说，柳娇/王佳谊/唐道林/Guido Kroemer等人的这项研究成果，首次发现铁死亡细胞释放的GPX4，是一种具有免疫抑制作用的损伤相关分子模式，它通过抑制树突状细胞的成熟来抑制抗肿瘤免疫。

未来，靶向GPX4-ZP3信号通路的药物，或能增强诱导铁死亡疗法以及常规抗癌治疗的疗效。

参考文献：

[1].Liu et al., Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors. Cell. 2026. doi:10.1016/j.cell.2025.12.002

[2].Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022;185(14):2401-2421. doi:10.1016/j.cell.2022.06.003

[3].Wiernicki B, Maschalidi S, Pinney J, et al. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity. Nat Commun. 2022;13(1):3676. Published 2022 Jun 27. doi:10.1038/s41467-022-31218-2

本文作者丨BioTalker