【前沿&进展】Gut Microbes|扬州大学抗病毒感染药物研发团队张评浒教授在防治流感病毒感染领域取得新进展

流感作为全球高发的急性呼吸道传染病，每年造成数千万人感染、超50万例死亡，其中继发性细菌感染是流感导致临床死亡的关键原因，因此如何合理使用抗生素治疗流感始终是临床亟待破解的世界难题。众所周知，消炎药“抗生素”与抗病毒药的靶标机制不同，抗生素不宜用于防治流感这是临床的普遍共识。但这与临床流感患者使用抗生素治疗流感的主观感受存在偏差。因此，如何科学地诠释抗生素不宜用于治疗流感的机理以及在何种境遇下可以合理使用抗生素治疗流感？这是长期困扰医患群体的临床谜题，鲜有人能给出明确答案。

近日，扬州大学医学部中医药学院抗病毒感染药物研发团队张评浒教授携手兽医学院王晓泉教授、基础医学院李国才教授等科研团队，在国际权威期刊Gut Microbes发表题为《The Potential Immunological Mechanisms of Gut Microbiota Dysbiosis Caused by Antibiotics Exacerbate the Lethality of Influenza Viruses》的研究论文。

本研究以H1N1流感病毒感染小鼠为模型，系统探究了抗生素不同干预模式对肠道菌群结构、流感病毒致病性、肺-肠抗病毒免疫通路及抗病毒药物疗效的影响，深入阐明了抗生素干预影响流感病情进展的核心免疫机制，首次从抗病毒免疫角度科学阐明了抗生素不宜随意用于治疗流感的机理，也为临床如何合理使用抗生素防治流感提供了科学依据。

该研究的重大临床价值在于，首次从肺-肠免疫轴与肠道菌群互作的角度，科学阐明了流感治疗中抗生素使用的两大核心问题，填补了相关领域的认知空白。关于“抗生素为何不能用于治疗流感”，本研究明确证实：流感的致病元凶是流感病毒，而抗生素的作用靶点仅针对细菌，对病毒无任何直接抑制或杀灭效果；更关键的是，抗生素会引发肠道菌群严重失衡——显著削减乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌群的丰度，同时促进肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等致病菌增殖，阻断RIG/MDA5/IPS-1抗病毒信号通路，导致宿主抗病毒免疫力下降、肺部损伤加剧、炎症反应过度激活，进而会直接削弱奥司他韦等抗流感病毒药物的疗效，最终加剧流感病毒感染小鼠死亡。

而针对“在何种境遇下可以合理使用抗生素治疗流感”，本研究给出了精准答案：对于感染前未使用抗生素处理的小鼠，感染流感后立即使用抗生素治疗会加剧流感病毒引起的死亡和肺损伤，而其与奥司他韦抗流感病毒药联合也无显著协同增效作用，提示对于免疫力正常的流感患者不宜随意使用抗病毒药物与抗生素联合治疗；相反，对于感染前已使用抗生素处理的小鼠，感染流感病毒后立即使用抗生素与奥司他韦联合治疗会协同降低流感病毒感染引起的小鼠死亡和肺损伤，其机制与两者联合能够重塑肠道菌群稳态上调IPS-1水平逆转肺-肠RIG/MDA5/IPS-1抗病毒免疫失衡稳态有关，这提示对于临床正在使用抗生素治疗的免疫力低下流感患者，及早联合使用抗生素与抗病毒药物治疗可能是最优选择。

本文不仅从免疫学角度科学诠释了抗生素不宜用于防治流感的机理，而且为临床如何合理使用抗生素防治流感提供了科学依据。本研究首次从免疫学机制层面解答了长期困扰临床的未解难题，对临床如何精准防治呼吸道病毒感染具有重要指导意义。

本项目连续得到多项江苏省高等学校大学生创新创业训练计划的支持。本科生朱佳宁、黄子行、林颖、闵锐和硕士研究生朱洁为论文第一作者，本科生万子博、陈玉婷、祝建雯、邢丽、李盛及外籍博士后Chinasa Valerie Olovo也参与了本项研究，王晓泉教授、李国才教授、张评浒教授为共同通讯作者。