AI制药龙头，看不见的隐忧

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聚焦高成长公司，15万+投资菁英共同关注

英矽智能，其股价在上市的第二天迅速修复了首日大量抛压带来的“高开低走”颓势，证明有大量资金认可“AI制药龙头”的故事。

我们在详解了公司有着强大而全面的AI制药开发平台，且商业模式“多条腿走路”分散了单一风险，但之所以英矽智能被医药界视为“更有医药血统”的AI制药第一股，很大程度在于公司有大量自研管线在持续推进。

从下图公司研发管线中不难看出，英矽智能批量产出分子的数量、效率和创新能力已经有一定验证，其中不乏一些创新以及目前临床阶段较为罕见的靶点。

对于平台型公司而言，首发管线的验证无疑是重要的，无论是最近火热无比的小核酸龙头Arrowhead，又或是被诺华收购的 Avidity Biosciences，所以英矽智能临床进度最快的TN I K抑制剂 Rentosertib汇集了大量市场目光。

不过， Rentosertib在进入市场视野后就备受争议，有人不解英矽智能首发管线为何选择特发性肺纤维化（IPF）这样既拥挤而又埋葬了大量开发管线的“高难度领域”，并且 Rentosertib是首个由AI发现靶点并设计的 TNIK抑制剂，全球同类首创管线，可谓是摸着石头过河。

在2025年6月， Rentosertib针对IPF的2a临床结果发布在《自然·医学》，展现出了初步强劲的疗效证据，回击了市场的质疑。不过，在强劲的疗效数据下，依然有一些令人担心的点，仍需后续更多临床数据验证。

01

IPF：肯定的FVC改善

肺纤维化一般指的是肺部瘢痕形成，– 随着时间的推移，瘢痕形成会导致肺部变得僵硬和增厚，使其难以正常发挥功能，而IPF是慢性肺纤维化最常见的病因，临床预后较差，患者五年生存率仅为30%。

目前，检验IPF药物临床改善的最新共识由多维复合终点组成用力肺活量（FVC）、6分钟步行试验（6MWT）患者报告结局（PRO）、IPF相关住院率组成，涵盖肺功能核心指标、患者主观指标和生存事件3大维度（主要在注册三期验证），而早期临床核心疗效指标先验证3个月（12周）FVC改善。

基于Rentosertib的IIa期设计来看，试验分成四组，患者分别服用30mg每日一次、30mg每日两次、60mg每日一次以及接受安慰剂治疗，接受Rentosertib治疗三组患者人数为18人，接受安慰剂治疗组为17人。

IIa期主要终点为安全性，这里我们先采用英矽智能的招股书的阐述，直接聚焦药物治疗相关不良事件（TARE），54名接受Rentosertib治疗患者的TARE发生率为63%，17名接受安慰剂治疗患者这一数值为29.4%，而3级TARE发生率Rentosertib和安慰剂组分别为16.7%和5.9%。

再聚焦导致治疗中止的不良事件，54名接受Rentosertib治疗患者中有10名（18.5%），17例接受安慰剂治疗患者中有2名（11.8%）。

这么一看，接受Rentosertib治疗患者TARE发生率对比安慰剂虽然有明显提升，但鉴于统计集是54人 vs 17人，3级TARE发生率和治疗终止事件率没有拉开，公司说耐受性良好似乎也没问题。

更加值得注意的是疗效数据，高剂量的Rentosertib能够使得IPF肺部功能有明确改善，这里我们采用《自然·医学》中更详细的图表和数据。

在IIa期临床中，接受每日一次60mg剂量治疗的患者，在第12周其肺功能关键指标——FVC较基线平均改善了98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC较基线平均下降了20.3毫升，这一接近120毫升的差距，展现了Rentosertib治疗IPF的巨大潜力。

更值得注意的是，在那些没有使用标准疗法的IPF患者亚组的分析中，每天一次60mg的Rentosertib组FVC更是增加了187.8毫升。

这些IIa期的初步疗效数据，提示了Rentosertib具备改善IPF患者肺活量的潜力，以及具备潜在的抗纤维化及抗炎作用，保留了未来成为标准治疗的潜力。

02

隐忧来自于肝毒性

我们再仔细翻看 Rentosertib在IIa期的一些治疗相关的不良反应事件，不可避免的有一些担忧，展示出来以供大家理性探讨。

临床治疗中断最常见的原因是不良事件（AEs），共有12例。12例患者中的7例因肝损伤或肝功能障碍而停止治疗，各组情况如下：30 mg每日1次组0/18 (0%)，30mg每日2次组4/18 (22.2%)，60 mg每日1次组3/18 (17%)。

在因肝毒性退出的7名参与者中，有4名同时接受了尼达尼布抗纤维化治疗（同时也是SOC标准治疗），剩余3例文章表示是由于患者退出试验（3/71，4.2%）。看起来公司将肝毒性这个副作用归咎于尼达尼布，与Rentosertib关联性不大。

这里插一句，尼达尼布作为上市较久的老药物，其过往真实世界数据患者出现严重肝损伤为罕见，可能引起肝酶升高，肝毒性中低档。

进一步分析，我们真正要关注的其实是 Rentosertib 每日2次30mg组、每日一次60mg组的退出试验患者的具体情况（导致退出试验的肝毒患者基本集中在这两档），尤其是后者才能够显著的令IPF的FVC改善。

从因为肝毒性退出试验的7位患者的用药情况可以看到， 每日2次30mg组有2例患者（013、009）分别出现药物可能诱发的肝损伤、3级的ALT&AST升高，值得注意的是这2例患者均未进行尼达尼布抗纤维化治疗；以及 每日一次60mg组出现1例患者（010）肝功能异常，同样这例患者未进行 尼达尼布抗纤维化治疗。

如此看来，患者出现肝损伤或肝指标异常升高完全甩锅尼达尼布有点站不住脚， Rentosertib的肝毒性也存疑。以及在未来的国内三期试验中，随着高剂量组入组患者样本量扩大，能否解决肝毒性的问题，也是摆在英矽智能Rentosertib一个很大的考题。

另外据英矽智能招股书阐述，Rentosertib美国IIa期临床试验采用与国内相同临床设计，2025年5月FDA暂停了该试验，要求加强安全性监测、报告及透明度措施，包括明确修订研究方案、知情同意书及研究者手册，后于2025年10月解除暂停，国内Rentosertib的临床推进并未受到影响。

03

市场空间&能不能打？

IPF经常被误解为是小适应症，其实存在一定认知偏差。在美国IPF存量患者超过10万人，每年新诊断大约3-5万人，同时以治疗药物尼达尼布的年销售来看，其2024年年销售额已超40亿美元（主要收入来自于 IPF领域 ）。

近十年来IPF领域唯一获批创新药物诞生在2025年，BI的口服PDE4B抑制剂 Jascayd在2025年10月获得FDA批准。

Jascayd的IPF注册三期临床核心指标为 第52周时药物延缓患者FVC下降程度，在第 52周时 Jascayd的 18mg组和9mg组的校正平均下降幅度分别为-106毫升和-122毫升，安慰剂组为-170毫升；与安慰剂组相比，两组的治疗差异分别为64毫升和48毫升。

另外安全性上， Jascayd胃肠道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）较尼达尼布有较大改善，安全耐受性更好，无 临床显性肝损伤或肝酶显著升高的信号。

值得注意是， Jascayd三期临床的患者基线： 77.7%的患者接受背景抗纤维化治疗（45.5%使用尼达尼布，32.3%使用吡非尼酮），这具备很强的说服力。

回看， Rentosertib 使用标准疗法背景的IPF患者亚组分析，每日2次30mg组FVC对安慰剂有超过20毫升改善，而每日一次60mg组患者FVC情况则与安慰剂相近。

在Jascayd的另一项IPF试验中，入组评估147例成人IPF患者（其中部分患者接受过抗纤维化治疗、持续12周），该实验中无论患者是否接受基础抗纤维化治疗，每日两次18mg组患者在12周时FVC下降幅度较安慰剂组减少91毫升。

由于各个临床基线存在差异，同时 Rentosertib在未使用抗纤维标准疗法背景的IPF患者有着惊艳的疗效，至于疗效能否延续和目前安全性的疑问 ，仍然需要等待 Rentosertib未来更大样本量的临床数据。

结语： Rentosertib作为英矽智能的首发管线，IIa期临床数据的表现可圈可点，不过公司具备不错的抗风险能力在于其管线早期研发遍地开花、商业模式多元化以及资金储备尚可，Rentosertib的数据尽管市场存在一定的疑虑，但单一管线的成败，或许不一定能决定公司后续走向。

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