3项关于HIV功能性治愈研究：联合免疫疗法可能帮助T细胞对抗HIV

在世界艾滋病日，《自然》杂志发布了一系列关于HIV功能性治愈研究的新细节，包括一名通过干细胞移植和一项联合免疫疗法试验而康复的男子。艾滋病研究通常在首次在科学会议上发表后一年或更长时间，才在同行评审期刊上发表。

抗逆转录病毒疗法可以抑制HIV复制，只要治疗持续，病毒会将其遗传蓝图植入人体细胞DNA，建立一个药物无法触及且通常免疫系统看不见的持久储存库，使真正的治愈几乎不可能。但实验性方法可能有助于延缓或限制治疗中断后的病毒反弹。

干细胞治疗

第一份报告是对“下一个柏林患者”的分析，他是一名通过干细胞移植治疗癌症后治愈HIV的男子。与最初的柏林患者蒂莫西·雷·布朗及另外六名在接受两份罕见突变CCR5-delta32（阻止HIV进入CD4 T细胞）的干细胞后仍处于缓解期的人不同，这位匿名德国男子从仅携带一份突变的捐献者那里获得了干细胞。

该男子于2015年接受了急性骨髓性白血病的移植手术，并于2018年停止抗逆转录病毒治疗。他现在已经缓解了六年多。他仍然存在无法检测的血浆、HIV、RNA病毒载量，以及外周血细胞或肠道组织中似乎没有明显的复制能力病毒。更重要的是，他的HIV特异性抗体和T细胞反应正在下降或消失，这表明可能已经没有剩余病毒可以激活免疫系统。正如最近欧洲艾滋病大会所述，他在移植时具有较高的抗体依赖性细胞毒性，这可能有助于病毒储存库的清除。

“这些结果表明，CCR5-delta32介导的HIV耐药性并非持久缓解的关键，强调了有效减少病毒储存在HIV治愈策略中的重要性，”Charité医学大学的Christian Gaebler医学博士及其同事总结道。

道过该病例。媒体报道最近《自然》杂志的论文称他是第七位干细胞移植后康复的人，但此后又有三人加入这一独家行列，使得这一数字达到10人。

复杂免疫疗法

第二份《自然》报道深入分析了一项复杂功能治愈试验的数据，旨在诱导停止抗逆转录病毒药物患者的治疗后控制。该试验结合了治疗疫苗、两种广泛中和抗体（bnAbs，10-1074和VRC07-523LS）以及lefitolimod，一种Toll样受体9（TLR9）激动剂，能增强免疫反应并可能引诱HIV现身。2022年，POZ发表了Tom Perrault关于他参与该研究的文章。

在2023年逆转录病毒与机会性感染会议（CROI）上，Peluso 及其同事报告称，10名参与者中有7名在中断抗逆转录病毒治疗后出现病毒反弹延迟至低于预期水平的现象。其中6人最终在数月后病毒量上升——相比正常的反弹周期为几周——但有一名参与者停药超过18个月。

这名患者因个人原因曾一度重新服用抗逆转录病毒药物，但四年后已停药，并保持病毒控制。研究人员仍在跟踪该参与者，并“试图弄清楚到底发生了什么”。

次年，在CROI 2024上，研究团队进一步展示了较高的bNAb暴露与病毒反弹的后续相关。但低病毒水平并非仅由bnab易感性引起，这表明抗HIV免疫功能的变化可能起到了一定作用。

在《自然》期刊的论文中，他们报告称，在无抗逆转录病毒药物的情况下，激活的CD8杀伤T细胞在回弹病毒反应早期的强力扩增与较低的病毒载量相关。强效的HIV特异性CD8细胞反应是精英控制者的标志，他们无需治疗即可自然控制病毒。他们总结道：“这些数据表明，联合免疫疗法方法可能通过减缓回弹和改善CD8 T细胞反应，有效诱导HIV的持续控制。”

“事实证明，控制者体内的T细胞在遇到病毒后能够显著增大，”合著者Rachel Rutishauser医学博士、哲学博士在UCSF新闻稿中表示。“就像它们在等目标一样，有点像猫准备扑向老鼠。”鲁蒂绍泽告诉POZ，虽然病毒反弹延迟是预期直到bnAbs失效或病毒产生耐药，但较慢的反弹速度以及能维持低病毒载量（低于1000到2000份）数月的能力表明免疫疗法有额外效果。

佩罗是六名病毒反弹延迟的参与者之一。几个月缓解后他开始抱有希望，但停药五个月后，他的病毒量又开始上升。

佩罗告诉《旧金山纪事报》，“没人说过这会成功——事实上，他们告诉我这可能行不通。”“我有机会尝试治愈这病。当然，我会去做的。除非有人像我那样做，否则他们治不好这个病。有机会获得治愈，并且知道我的参与可能带来它——这真是太棒了。”

T细胞干性

第三篇《自然》杂志的报告由麻省理工学院布赖厄姆分校的拉贡总医院博士和大卫·柯林斯博士及其同事撰写，也考察了接受实验性bnAbs 3BNC117和/或10-1074后与病毒控制相关的T细胞特性。在四项治疗中断试验中，多达22%的参与者在停用抗逆转录病毒药物后至少能控制HIV几个月。

研究人员分析了12名参与者的数据——其中5人病毒迅速反弹，7人延迟反弹，其中一人维持低水平病毒数年——发现治疗后控制与干预前优异的HIV特异性CD8细胞增殖能力、干细胞样记忆表型以及定位和杀死HIV感染CD4辅助T细胞的能力相关。bnAb给药后CD8细胞的“干性”进一步提升。与CD8细胞干相关的分子特征包括代谢适应度的提升和疲劳的减少。研究作者总结道：“这些结果识别了干预后控制前的免疫特征，为开发能够实现持久HIV缓解的联合免疫疗法提供依据。”

研究作者总结道：“这些结果识别了干预后控制前的免疫特征，为开发能够实现持久HIV缓解的联合免疫疗法提供依据。”

关于联合免疫疗法试验，Deeks告诉POZ：“我们应该将这项研究放在最近出现的几项小型研究的背景下。在这些研究中，在合适的时间给予合适的人群的抗体，大约能在25%的病例中实现部分病毒控制。通过添加疫苗，这一比例翻了一番多。”

尽管这些发现令人鼓舞，研究作者表示，仍需更多工作来弄清楚为何部分人能够实现至少部分病毒控制。更重要的是，该试验在两年内进行了约50次研究访问，为了广泛应用，可能需要更精简的方案。然而，许多专家担心联邦预算削减会限制这类研究。

“这是治愈吗？不可能。但这只是第一步，有点像我们在1990年代使用过的那些非常复杂、部分有效的联合抗逆转录病毒治疗方案，“迪克斯说。“有了证据证明我们实际上至少部分能让免疫系统常规地发挥它应做的事，我们现在有了优化这一方法的路径，就像我们曾经和继续在抗逆转录病毒药物上所做的那样。”