上海
编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
T 细胞耗竭（T cell exhaustion）是慢性感染和肿瘤微环境中普遍存在的现象，严重削弱了抗肿瘤和抗病毒免疫的有效性。
近年来，在理解 T 细胞耗竭的潜在机制方面取得了重大进展，包括导致这种功能障碍状态的外部因素和细胞内在变化。诸如持续的抗原暴露、免疫检查点信号转导和细胞因子环境等关键外部因素，以及代谢过程改变、表观遗传修饰和转录重编程等内在变化，均会导致 T 细胞功能障碍。
靶向 T 细胞耗竭的新兴疗法旨在恢复免疫功能，并增强抗肿瘤和抗病毒免疫力。这些治疗策略包括免疫检查点抑制、细胞因子疗法、代谢重编程以及细胞疗法。尽管取得了这些进展，但逆转 T 细胞耗竭仍面临诸多挑战（例如患者的个体差异、耐药性以及潜在的副作用）。此外，准确评估 T 细胞功能恢复的标志物以及这些治疗方法的长期影响，仍是具有挑战性的研究领域。
2026 年 1 月 1 日，苏州大学苏州医学院周芳芳教授、浙江大学生命科学研究院张龙教授、绍兴市上虞人民医院虞伟星医生等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Revitalizing T cells: breakthroughs and challenges in overcoming T cell exhaustion 的综述论文。
这篇综述概述了T 细胞耗竭研究的历史和重要里程碑；总结了 T 细胞耗竭的机制及其在癌症、慢性感染和自身免疫性疾病中的影响；讨论了新兴疗法的进展和挑战；并探讨了旨在改善 T 细胞功能和增强免疫反应的未来研究方向。
T 细胞是适应性免疫反应中的关键角色，在识别和清除受感染或恶性细胞方面发挥着至关重要的作用。它们激活强大免疫反应的能力对于维持健康和对抗疾病至关重要。然而，在某些情况下，特别是在慢性感染或癌症进展期间，T 细胞会进入一种耗竭状态——T 细胞耗竭（T cell exhaustion）。这种现象的特征是功能逐渐丧失，给免疫学和治疗干预带来了重大挑战。
值得注意的是，T 细胞耗竭并非总是有害的，其在生理和病理条件下均有观察到。T 细胞耗竭的过程复杂且多面，涉及免疫微环境中的外在因素以及细胞内在的变化。耗竭的 T 细胞能够减轻自身免疫反应，从而有助于控制自身免疫疾病。此外，它们在器官移植中也发挥着关键作用。因此，与其将 T 细胞耗竭单纯视为一种负面现象，不如认为它在生理条件下也可能作为一种功能状态存在，是正常免疫调节、耐受和稳态的一部分。
在诸如慢性感染和癌症等病理条件下，长期的抗原暴露会导致 T 细胞受体（TCR）及其相关共刺激通路持续发出信号，从而造成 T 细胞内基因表达改变和代谢功能障碍。此外，肿瘤微环境（TME）带来了独特的挑战，加剧了 T 细胞耗竭。
肿瘤通常会营造出一种免疫抑制性环境，其特征在于分泌各种细胞因子、代谢产物以及免疫抑制细胞，这些都会积极抑制 T 细胞的功能。而在自身免疫疾病中，T 细胞耗竭的情况则更为复杂。一方面，T 细胞耗竭可能代表了一种适应性机制，通过这种机制，免疫系统试图限制过度的自身反应性免疫反应。这种现象被认为是对慢性抗原刺激的一种进化上保守的反应，这可能对于防止免疫病理和自身免疫状况的恶化至关重要。
然而，在某些情况下，耗竭的 T 细胞可能无法有效控制自身免疫过程。例如，Ⅲ 型超敏反应（也称为免疫复合物介导的超敏反应），这种免疫反应的特征是抗原-抗体复合物（免疫复合物）形成并沉积在各种组织中，从而导致炎症和组织损伤。这种反应涉及 IgG 或 IgM 抗体与可溶性抗原结合，形成免疫复合物，随后在血液中循环。当这些复合物沉积在肾脏、关节和血管等组织中时，会通过激活补体系统以及招募中性粒细胞等炎症细胞来引发炎症反应。在这种情况下，免疫功能低下个体中 T 细胞的加速耗竭可能会导致抗原-抗体免疫复合物的吞噬作用受损，从而成为各种高度炎症性和自身免疫疾病的一个重要因素。
总的来说，T 细胞耗竭是一种复杂且多方面的现象，对各种生理和病理状况具有重大影响。通过促进或逆转 T 细胞耗竭状态来针对这一状态，对于免疫调节具有重大潜力，有望改善癌症、慢性感染、心血管疾病（CVD）、神经退行性疾病、代谢失调和自身免疫性疾病等疾病患者的预后。未来的研究可以着眼于阐明 T 细胞耗竭的剩余谜团，尤其是在复杂疾病微环境的背景下，并开发更精准和个性化的疗法。在这一综述论文中，作者们重点关注了 T 细胞耗竭的生物学基础以及能使耗竭的 T 细胞恢复活力、恢复其效应功能的治疗干预措施。
T 细胞耗竭研究的历史与里程碑
驱动 T 细胞耗竭的外部因素
T 细胞耗竭的内在细胞变化
基于 T 细胞表面受体的增强免疫反应激活策略
肿瘤新抗原发现方法及疫苗设计策略
基于新抗原的治疗性癌症疫苗的作用机制
T 细胞耗竭的未来研究方向
总的来说，这篇综述概述了 T 细胞耗竭研究的历史和重要里程碑；总结了 T 细胞耗竭的机制及其在癌症、慢性感染和自身免疫性疾病中的影响；讨论了新兴疗法的进展和挑战；并探讨了旨在改善 T 细胞功能和增强免疫反应的未来研究方向。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02327-3
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