健忘是脑部血管在报警？章军建/彭碧文/曾梦柳团队揭示边界相关巨噬细胞在血管性认知障碍中的免疫调控机制

脑边界相关巨噬细胞（BAMs）是位于中枢神经系统（CNS）边界区域的常驻免疫细胞，其生理功能及在神经系统疾病中的作用已有广泛报道。然而，BAMs在血管性认知障碍和痴呆（VCID）中发挥作用的具体机制仍不明确。

2025年12月30日，武汉大学中南医院神经内科章军建、武汉大学基础医学院生理学系彭碧文、武汉大学中南医院医学研究中心曾梦柳团队在Journal of Neuroinflammation发表：Border-associated macrophages: an emerging perspective from physiological basis and multi-disease roles to the mechanism of vascular cognitive impairment and dementia，揭示了边界相关巨噬细胞：从生理基础与多疾病作用到血管性认知障碍和痴呆机制的新视角。

本文系统综述了BAMs的亚群分类、起源与分化过程、分子标志物以及其在高血压、阿尔茨海默病（AD）、卒中等多种脑部疾病中的研究进展。在此基础上，深入分析了BAMs参与VCID发病机制的潜在假说，包括：调控神经血管单元（NVU）稳态、在神经免疫炎症中的核心作用、对中枢神经系统脂质代谢通路的影响以及在血管危险因素相关认知障碍（VRFCI）发病中的参与。本文提出的机制假说旨在为深入理解VCID的病理生理过程提供新视角，并可能为早期干预和靶向治疗策略的开发开辟新方向。

图一 BAMs在脑内的解剖分布

根据解剖位置，BAMs可分为五类：硬脑膜巨噬细胞（dmMΦ）、软脑膜巨噬细胞（mMΦ）、血管周围巨噬细胞（pvMΦ）、脉络丛巨噬细胞（cpMΦ）和Kolmer细胞。

脑膜由三层结构组成：最外层的硬脑膜紧贴颅骨富含血管和淋巴管，是脑内免疫最活跃的区域之一，其中dmMΦ数量最多；中间的蛛网膜形成脑脊液（CSF）的外屏障；最内层的软脑膜紧贴脑组织表面并包绕穿入脑内的血管，两者之间形成血管周围间隙（VRS）。mMΦ分布于蛛网膜下腔和软脑膜，直接接触脑脊液；脉络丛位于脑室内，是脑脊液生成和血-脑脊液屏障（BCSFB）的关键部位，其内含两类巨噬细胞：基质中的cpMΦ和面向脑室的Kolmer细胞，共同监控脑室环境。VRS（又称Virchow-Robin腔）围绕脑内小血管，结构因部位而异：在基底动脉周围与蛛网膜下腔相通，在皮层则通向软膜下腔，毛细血管处则为盲端。pvMΦ驻守于此，直接接触血管、脑脊液和脑实质，发挥免疫监视、清除废物、维持血-脑屏障等关键作用。由于VRS结构复杂且区域差异大，pvMΦ的功能可能具有多样性，其精确定位仍需深入研究。

图二 不同BAMs亚群的起源

关于BAMs的起源，学术界存在诸多争议。过去认为BAMs完全由外周骨髓单核细胞补充，但近年研究揭示其起源更为复杂。早期照射实验显示BAMs可被骨髓来源细胞替代，但这可能因血-脑屏障受损所致；而使用氯膦酸脂质体局部耗竭BAMs后，发现其更新速度远慢于外周巨噬细胞，提示存在非骨髓依赖的维持机制。

后续谱系示踪研究证实：BAMs与小胶质细胞一样，起源于胚胎卵黄囊中的早期红髓祖细胞（EMPs）。在发育过程中，CD206⁺前体细胞分化为各类BAMs，而CD206⁻细胞则在TGF-β作用下成为小胶质细胞，两者甚至可在特定条件下相互转化。然而，不同BAM亚群的更新模式存在差异：血管周围巨噬细胞（pvMΦ）在稳态下长期自我更新，不依赖外周单核细胞；硬脑膜巨噬细胞（dmMΦ）和脉络丛巨噬细胞（cpMΦ）则随年龄增长逐渐被造血干细胞（HSC）来源的单核细胞替代，表现为CD206表达下降、MHC-II升高；Kolmer细胞（位于脉络丛顶端）在转录组和发育上更接近小胶质细胞，且在缺失Csf1r增强子（FIRE）的小鼠中一同缺失，提示共享胚胎起源。此外，pvMΦ并非直接形成，而是在出生后由软脑膜巨噬细胞（mMΦ）迁移至VRS，依赖动脉平滑肌信号完成整合，说明mMΦ与pvMΦ具有发育连续性。值得注意的是，在衰老或炎症状态下，dmMΦ和cpMΦ表现出更强的抗原呈递能力（MHC-II高表达），可能参与神经免疫调控。目前对BAMs起源的理解仍受限于技术手段（如照射、非特异性耗竭、谱系模型交叉表达等），亟需更精准的工具来解析各亚群的发育轨迹与功能异质性。

图三 BAMs在多种脑部疾病中的作用与机制

缺血性卒中（IS）发生后，脑组织因缺氧缺糖引发一系列损伤反应，其中神经炎症和神经血管单元（NVU）功能障碍是导致卒中后认知障碍（PSCI）的关键机制。

近年研究发现，BAMs在IS急慢性期扮演多重角色：

促炎作用：BAMs被激活后释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，并上调MMPs，破坏血脑屏障，加重脑水肿和神经损伤。

抗原呈递：高表达MHC-II的BAMs可长期吞噬髓鞘碎片并将其排入脑脊液，在小胶质细胞功能下降后仍持续参与免疫清理。

双重功能：部分BAMs（如CD206+亚群）促进血管渗漏，但另一些（如Lyve1+ CX3CR1−）则增强对淀粉样蛋白β（Aβ）的清除；还有BAMs通过分泌MANF抑制星形胶质细胞过度活化，保护类淋巴系统功能。

来源复杂：部分常驻BAMs在卒中后被外周单核细胞替代，两者功能可能不同，影响治疗靶向性。

年龄与环境影响：在老年小鼠中，BAMs反而具有保护作用；而饮酒等血管危险因素可激活BAMs，加剧炎症。此外，在蛛网膜下腔出血（SAH）中，BAMs（尤其是血管周围巨噬细胞）既帮助清除红细胞，又可能通过释放IL-6和活性氧诱发脑血管痉挛，影响认知和运动功能。在帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）中，BAMs也参与抗原呈递、T细胞招募和神经炎症，提示其在多种神经系统疾病中的共通作用。总之，BAMs高度异质，在卒中后既可“助纣为虐”，也能“雪中送炭”。深入解析其亚群动态、功能转换及与认知预后的关系，有望为VCID提供新靶点。

图四 与BAMs相关的、参与VCID发病机制的潜在通路

BAMs在多种脑疾病中的解剖定位、生理功能和病理机制，为理解生理和病理状态下脑内免疫变化提供了新视角。

在高血压、阿尔茨海默病和卒中等疾病中，涉及BAMs的众多病理过程共同指向VCID相关通路，如神经炎症、血脑屏障损伤以及类淋巴清除功能障碍。除上述机制外，其他病理生理过程也可能参与VCID，例如与其他神经病理过程（如α-突触核蛋白病、tau蛋白病、淀粉样β蛋白病）、遗传因素（如载脂蛋白E ε4等位基因）、转化生长因子-β1以及由固有免疫过程引起的组织损伤之间的相互作用。作为VCID领域的研究者，作者进一步聚焦BAMs在VCID发病中的潜在作用与机制。鉴于VCID病理生理的高度异质性和复杂性，多种机制可能将BAMs与VCID联系起来。事实上，越来越多的研究已在各类VCID动物模型中探讨BAMs的病理生理作用。在小鼠卒中模型研究中，BAMs对卒中后认知障碍结局的调控作用已得到初步验证：研究发现卒中后小鼠同侧梗死周边皮层及对侧相应区域出现慢性淀粉样β蛋白沉积，28天时达高峰，且该沉积程度与新物体识别实验和水迷宫测试所评估的认知损害显著相关。CD206⁺Lyve1⁺边界相关巨噬细胞（BAMs）可促进淀粉样β清除，并在慢性脑低灌注中通过ApoE4通路加剧白质损伤，介导高血压、衰老等危险因素对VCID的影响。BAMs因此可能是连接血管损伤与认知衰退的关键免疫枢纽和潜在治疗靶点。

综上，BAMs作为中枢神经系统免疫“守门人”，在生理稳态与多种脑疾病中发挥关键作用。深入解析其在血管性认知障碍与痴呆中的机制，不仅有助于揭示疾病本质，更将为早期诊断和精准治疗提供全新靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03631-z

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