徐医首篇Cell：癌细胞“喂养”免疫叛徒，免疫治疗遇阻之谜破解！

癌细胞产生的氨，竟然为抑制免疫系统的调节性T细胞提供燃料，这一发现正颠覆着癌症免疫治疗的固有认知。

2025年12月24日，徐州医科大学吕凌教授团队在" Cell "期刊上发表了一篇题为" Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity "的研究论文。研究揭示了肿瘤代谢产物氨在免疫抑制中的核心作用。

研究发现，肿瘤细胞通过谷氨酰胺代谢产生的氨，被调节性T细胞代谢利用，反而增强了这些“免疫叛徒”的抑制功能，进一步阻碍抗肿瘤免疫反应。

更令人震惊的是，该研究还发现抗PD-1治疗会导致肿瘤细胞死亡并释放更多氨，反而强化Treg细胞的免疫抑制功能，揭示了免疫治疗耐药的一种新代谢机制。

1 学术突破

这项研究是徐州医科大学建校以来首次以第一完成单位在国际三大顶级学术杂志《Cell》上发表重大研究成果，实现了学校高水平论文的重大突破。

研究由徐州医科大学附属医院吕凌教授团队联合南京医科大学第一附属医院共同完成。这项突破恰逢2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了调节性T细胞（Treg细胞）的发现者，使该研究更具时代意义。

2 发现之旅

研究团队使用了空间代谢组学和转录组学技术，首次在组织空间尺度上描绘了肿瘤内免疫抑制亚区域的关键代谢特征。

他们发现人类肝细胞癌中存在代谢异质性亚区，这些区域谷氨酰胺分解和氨含量极高。在这些区域，调节性T细胞大量富集，而效应性CD8+和CD4+T细胞却大量凋亡。

这种空间分布模式提示，氨是塑造免疫抑制性肿瘤微环境的重要代谢因子，可能通过选择性支持Treg细胞存活并杀死效应T细胞来抑制抗肿瘤免疫。

3 双重机制

研究发现Treg细胞通过两条高度特异的代谢通路适应氨富集环境，并将其转化为功能优势。

一方面，Treg细胞通过激活尿素循环关键酶ASL，有效降低细胞内氨水平，从而抵抗氨毒性并维持细胞存活。这一过程依赖SRC3–STAT3信号轴的选择性激活，使Treg细胞具备了其他T细胞亚群所不具备的“解毒”能力。

另一方面，尿素循环的中间代谢物被进一步引流至多胺代谢通路。在Treg细胞特异性转录因子FOXP3的调控下，精胺合成酶SMS显著上调，生成的精胺可直接结合并激活PPARγ。

4 分子基础

研究团队通过结构生物学手段，在分子层面验证了精胺与PPARγ之间的直接相互作用。

X射线晶体学证实，精胺与PPARγ的直接结合导致综合调节多个线粒体复合蛋白的转录，从而系统性增强线粒体氧化磷酸化能力，显著提高Treg细胞的免疫抑制功能。

通过这种分子机制，Treg细胞不仅能够在高氨环境中存活，还能将这种恶劣环境转化为功能优势，增强其抑制抗肿瘤免疫的能力。

5 治疗矛盾

研究揭示了免疫治疗耐受的新代谢机制。

抗PD-1治疗诱导的肿瘤细胞死亡可通过转氨反应进一步释放氨，这反而强化肿瘤局部Treg细胞的免疫抑制功能，促进免疫治疗耐受。

这个发现解释了为什么免疫检查点抑制剂在某些患者中效果有限甚至无效。治疗过程中产生的氨可能意外地“喂养”了Treg细胞，使它们更有效地抑制免疫反应。

6 逆转耐药

基于上述发现，研究团队探索了逆转这一耐药机制的潜在策略。

在多种肿瘤模型中，靶向抑制氨生成的关键代谢酶GLUD，可显著降低肿瘤内氨水平，削弱Treg细胞的免疫抑制作用，并明显增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

这些实验结果表明，将氨生成作为靶点能够抑制Treg细胞，从而为抗肿瘤免疫治疗提供了一种潜在新策略。

7 理论创新

这项研究提出了“肿瘤来源氨—Tregs代谢适应—免疫逃逸”的全新理论模型。

该模型系统地从代谢角度阐明了肿瘤免疫抑制的新机制，不仅深化了对肿瘤免疫微环境的认识，也为优化肿瘤免疫治疗策略、提高临床疗效提供了重要科学依据。

研究团队表示，这一发现可能为未来的联合治疗策略铺平道路，将传统免疫治疗与靶向肿瘤代谢的药物相结合。

研究团队已在多种肿瘤模型中验证，靶向抑制氨生成关键代谢酶GLUD，可显著增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，这或许将成为未来癌症免疫治疗的新方向。

这一发现的临床应用可能改变肝细胞癌等难治性癌症的治疗格局。目前肝细胞癌对PD-1/PD-L1治疗的反应率低于20%，而这项研究为打破这一困境提供了新的科学思路。

在《Cell》这一顶级学术平台上的发表，标志着中国科研团队在肿瘤免疫代谢领域已达到国际领先水平，也为全球癌症患者带来了新的希望。