Cell丨1+1＞2！解码mRNA-LNP疫苗中两种组分驱动强大免疫反应的独特分工

撰文丨易

mRNA-LNP疫苗（如针对新冠病毒的疫苗）在诱导强大的中和抗体和记忆B细胞反应方面取得了显著成功。这些保护性抗体主要由生发中心反应产生，而生发中心反应的关键调节者是一类特殊的CD4 + T细胞，称为滤泡辅助T细胞。已知mRNA疫苗的LNP（脂质纳米颗粒）成分本身具有固有的佐剂活性，能通过诱导白介素-6来促进Tfh细胞分化。然而，长期以来大家认为，经过核苷修饰的mRNA成分（如使用假尿苷修饰）是 “ 免疫沉默 ” 的，旨在避免过度炎症反应，其是否能被免疫系统感知并对Tfh细胞反应做出贡献，一直未被阐明。

近日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Michela Locci在Cell期刊上发表了题为Distinct components of mRNA vaccines cooperate to instruct efficient germinal center responses的研究论文，揭示了mRNA-LNP疫苗高效的关键在于其mRNA与LNP组分的协同作用：mRNA被免疫细胞感知后，通过诱导局部I型干扰素来增强树突状细胞的成熟并优化Tfh细胞质量；而LNP则通过塑造淋巴结内特定的免疫微环境（如中和IL-2、引导细胞定位）为Tfh细胞分化铺平道路，二者互补，共同驱动了强大的保护性抗体反应。

本 研究清晰地解析了mRNA-LNP疫苗中两个核心成分 —— 核苷修饰的mRNA和脂质纳米颗粒（LNP） —— 是如何像精密的齿轮一样协同工作，共同驱动强大的免疫反应的。研究发现，mRNA和LNP通过截然不同但又互补的机制，分别对树突状细胞进行“编程”，最终汇聚于促进最佳的滤泡辅助T细胞和生发中心反应。

首先，研究颠覆了“核苷修饰mRNA完全免疫沉默”的传统观点。作者 利用基因敲除小鼠和抗体阻断技术，在体内评估了特定信号通路对mRNA-LNP疫苗（包括自制流感HA疫苗和已上市的Moderna Spikevax疫苗）诱导的Tfh和生发中心B细胞反应的影响。结果显示，即使经过修饰，mRNA成分仍能被细胞的模式识别受体（并非通过经典的TLR7/8或RIG-I/MDA5途径，而可能涉及其他IRF3/IRF7依赖的胞内传感器）感知，从而诱导产生低水平但至关重要的I型干扰素。这些干扰素并非系统性地大量释放，而是在局部起到关键的 “ 信号放大器 ” 作用。它们直接作用于引流淋巴结中的树突状细胞，显著增强了DC的成熟状态（表现为共刺激分子CD80/CD86的上调）和抗原提呈能力。更重要的是，这种由mRNA驱动的I型干扰素信号，是塑造Tfh细胞 “ 质量 ” 的关键。它促使Tfh细胞倾向于产生更多的IFN-γ和关键的辅助性细胞因子IL-21，这种功能偏向性与更强大的记忆B细胞和抗体分泌细胞反应直接相关，最终体现在更高的抗原特异性抗体（特别是IgG2c亚型）滴度和更强的病毒中和能力上。

与此同时， 作者 通过单细胞RNA测序技术，结合独特的LIPSTIC报告系统，深入分析了树突状细胞在疫苗接种后的转录组变化，比较了LNP佐剂、mRNA-LNP与不同对照疫苗对DC功能状态的影响。 结果显示LNP成分扮演了“微环境建筑师”和“分化指导者”角色。单细胞测序数据显示，LNP是驱动DC转录组发生剧烈变化的主要因素，它能诱导一套深刻的激活和迁移基因程序。其中，两个核心发现揭示了LNP如何为Tfh细胞分化铺平道路：第一，LNP能诱导DC高表达可溶性CD25。CD25作为IL-2的高亲和力受体，能有效捕获和中和微环境中的IL-2，而IL-2正是早期抑制Tfh细胞分化的关键因子，此举相当于移除了Tfh分化道路上的一个路障。第二，LNP能上调DC中Ebi2及其配体合成通路（Ch25h, Cyp7b1）的表达，促进Ebi2配体7α, 25-HC的产生。这个信号轴像一个 “ 定位导航系统 ” ，引导表达Ebi2的活化CD4 T细胞和产生该配体的DC向T细胞区与B细胞滤泡的交界处聚集，为两者发生相互作用、启动Tfh分化程序创造了空间上的先决条件。

此外，作者还通过精妙的光激活细胞示踪技术，澄清了疫苗作用的关键部位。结果显示，引流淋巴结中绝大多数能处理mRNA-LNP（表现为摄取LNP并翻译mRNA编码的蛋白）的DC，特别是反应最快、效率最高的cDC2亚型，在疫苗注射时原本就存在于淋巴结内，而非从肌肉注射部位迁移而来。这意味着，LNP载体能高效地将mRNA抗原“快递”到引流淋巴结，被驻守在那里的DC原位摄取、加工和提呈，这是一个高度局部化的过程。最后，实验证实，即使在高剂量下，LNP的佐剂效应也严格局限于注射同侧的引流淋巴结内，不会产生全身性的免疫激活，这为疫苗的安全性和作用模式提供了重要见解。

综上所述 ，本研究阐明了mRNA-LNP疫苗高效的双重机制：LNP作为 “ 运输队长 ” 和 “ 场地布置者 ” ，将抗原送达关键战场（引流淋巴结），并为Tfh细胞分化营造了理想的微环境（清除抑制信号、引导细胞定位）；而mRNA则作为 “ 信号启动器 ” 和 “ 质量调控者 ” ，通过诱导I型干扰素，放大并优化了免疫反应的质量。两者的完美协作，最终铸就了高效的体液免疫应答。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.023

制版人： 十一

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