靶向RAS-MAPK信号通路的新希望：分子胶IK-595展现持久抑制潜力

引言

癌症治疗领域在靶向RAS-MAPK信号通路方面迎来一项重要突破。一项发表于《自然·癌症》的研究揭示，一种名为IK-595的新型MEK–RAF分子胶，能够通过稳定MEK与所有RAF亚型形成的无活性复合物，实现对ERK信号的持久抑制，并在多种临床前癌症模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。这一机制有望克服当前靶向疗法面临的耐药性和剂量限制性毒性两大核心挑战。

RAS–MAPK信号通路的异常激活是人类癌症中最常见的致癌失调机制之一。该通路从RAS GTP酶（KRAS、NRAS和HRAS）经RAF激酶（ARAF、BRAF和CRAF），再到MEK1/2和ERK1/2激酶，通过一系列受调控的蛋白质相互作用和磷酸化事件，控制正常组织和恶性组织中的细胞增殖与存活。KRAS、NRAS和BRAF的突变合计约占所有癌症的40%，在胰腺癌、结直肠癌、肺癌和黑色素瘤等侵袭性恶性肿瘤中尤为普遍。

尽管选择性BRAF-V600E抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼和恩考芬尼）与MEK抑制剂（如考比替尼、曲美替尼和比尼替尼）的联合使用取得了临床成功，但这些治疗策略面临两大主要挑战：快速的适应性耐药和剂量限制性的靶向毒性。在RAS和BRAF突变癌症中，ERK信号的反馈再激活，通常通过RAF二聚化或CRAF介导的MEK再激活，削弱了这些疗法的持久性，导致仅出现短暂的临床反应。这很大程度上归因于已批准的BRAF-V600E抑制剂无法阻断RAF二聚体，而MEK抑制剂则受限于剂量限制性毒性。

为应对RAS–MAPK通路的再激活并将BRAF抑制剂的应用扩展到携带非V600突变的癌症，RAF二聚体抑制剂（如贝伐拉非尼和纳波拉非尼）被开发出来，以破坏通过BRAF–CRAF二聚体的信号传导。尽管RAF二聚体抑制剂可以阻断通过BRAF–CRAF二聚体的信号，但其疗效已被证明可通过ARAF二聚化介导的代偿性信号传导来规避。

在此背景下，IK-595的机制提供了新的解决方案。该分子通过基于结构的药物设计开发，旨在实现比早期MEK–RAF分子胶阿武美替尼更强的MEK1结合力，并与RAF激酶的关键残基稳定相互作用。X射线晶体学显示，IK-595比阿武美替尼更深地占据MEK变构口袋，将MEK-BRAF复合物锁定在无活性构象。IK-595的磺酰胺部分与MEK残基Arg234以及BRAF残基Asn660和Asn662形成关键相互作用，从而介导其分子胶活性。

表面等离子体共振和生化分析证实，IK-595比阿武美替尼具有更高的结合亲和力和更慢的解离速率。在细胞中，它能有效稳定MEK与RAF亚型（ARAF、BRAF和CRAF）的相互作用，同时防止RAF异源二聚化。这一活性转化为对ERK1和ERK2磷酸化的长达96小时的持久抑制，显著超过了曲美替尼和阿武美替尼或其他MEK抑制剂的抑制时长。因此，IK-595有效地防止了MAPK通路的再激活。

IK-595的一个关键创新在于其化学设计，与曲美替尼相比，它增强了药代动力学清除率，从而实现了更高的峰值浓度和更短的系统暴露时间。这一特性使得间歇给药方案能够实现强大的通路抑制，同时提供有助于减轻毒性的恢复期。在多种小鼠和大鼠异种移植模型中，隔日给药IK-595在维持强大抗肿瘤疗效的同时，减少了MEK抑制剂常见的体重减轻和皮肤不良反应。头对头比较证明了IK-595相对于曲美替尼和阿武美替尼的优越耐受性和抗肿瘤活性。

IK-595的作用机制转化为针对一系列RAS–MAPK通路改变的广泛抗肿瘤活性。在大约200个癌细胞系组成的面板中，IK-595有效抑制了携带KRAS、NRAS和BRAF突变的细胞增殖，包括BRAF II类和III类突变及融合。在30个包含这些MAPK通路改变的细胞系来源和患者来源的异种移植模型中，73%的肿瘤达到至少疾病稳定，40%出现肿瘤消退。值得注意的是，IK-595在对KRAS-G12C抑制剂索托拉西布耐药的模型中显示出单药活性，这些耐药通常由KRAS扩增和下游ERK信号再激活驱动。在这些模型中，IK-595抑制了ERK磷酸化并实现了对肿瘤生长的强效抑制。

该研究最引人注目的发现之一是IK-595作为与RAS靶向疗法联合用药伙伴的巨大潜力。IK-595与索托拉西布、KRAS-G12D抑制剂MRTX1133以及泛RAS抑制剂RMC-7977在体外和体内模型中均显示出协同作用。与IK-595联合治疗不仅抑制了ERK通路的再激活，还增强了细胞凋亡并显著改善了抗肿瘤反应。值得注意的是，在与索托拉西布联合使用时，IK-595比曲美替尼或阿武美替尼更持久地抑制了ERK的再激活。

总体而言，这项研究将IK-595引入为一种有前景的下一代疗法，用于治疗RAS或RAF发生改变的肿瘤，且可能很大程度上克服当前靶向疗法的局限 。通过将MEK–RAF复合物稳定在无活性状态，IK-595提供了一种独特的作用机制，规避了诸如ARAF或CRAF介导的ERK信号再激活和RAF二聚化等关键耐药机制。其药代动力学特性支持间歇给药和短暂的高暴露，从而降低了毒性并拓宽了治疗窗口。此外，IK-595显示出作为KRAS和NRAS突变肿瘤中临床RAS靶向抑制剂的协同伙伴的潜力。

来自IK-595在晚期实体瘤中进行的正在进行的一期临床试验的最新临床数据证实，该化合物耐受性良好，最常报告的是低级别皮肤和胃肠道不良事件。该化合物还表现出对ERK磷酸化强效且持久的抑制，在RAS或RAF改变的肿瘤患者中显示出初步的抗肿瘤疗效证据。具体而言，在表达KRAS-G12D的胃癌或卵巢癌患者中观察到部分缓解，在BRAF III类突变尿路上皮癌或表达KRAS-G12D的结直肠癌患者中观察到持久的疾病稳定。

尽管这些临床前和早期一期数据充满希望，但重要问题仍然存在。鉴于MAPK通路众所周知的适应性，目前尚不清楚这种分子胶机制在抑制MAPK通路方面的持久性，是否能转化为在多种RAS或RAF改变的肿瘤中提供临床获益，或者通路的再激活和下游信号传导是否会限制其疗效。最终，与RAS抑制剂、免疫疗法或其他靶向及化疗药物的联合策略，可能提供更优的疗效并帮助克服耐药机制。IK-595降低的毒性特征是否能转化为更宽的治疗窗口，特别是能否在联合治疗中实现更有效的应用，仍有待确定。

参考资料：

A molecular glue halts RAS-MAPK signaling. Nat Cancer. 2026 Jan 2. doi: 10.1038/s43018-025-01052-8.

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