挖掘醇脱氢酶的潜力，打造更具工业价值的反应机制

酰胺和硫酯是化学中普遍存在的化合物，用于药物、天然产品和先进材料的生产。传统上，它们的合成是一项繁琐的过程，涉及浪费的试剂、使用有毒金属或在高能耗的条件下进行。

使用酶可以在这里提供了一种环保且高效的替代方案。然而，现有的生物催化方法通常需要昂贵的辅因子（辅助分子），如支持酶促转化的ATP。此外，酶促转化的范围相对有限，因此只能得到少数几种所需产品的结构变体。

在最近发表的研究中，Angewandte Chemie International Edition，生物催化研究人员揭示了如何利用醇脱氢酶（ADH）以相对简单的方式合成酰胺和硫酯。他们还能够通过酶工程拓宽了这种酶促转化的范围。

给ADH酶教个新花样

在自然界里，醇脱氢酶催化醇氧化成羰基化合物，所以叫这个名字。因为这是个可逆反应，ADH也能催化羰基化合物还原成醇。“还原方向”其实是ADH在工业上最常见的用法，尤其是用来从前手性酮生产手性二级醇。所以，这些酶也叫羰基还原酶或酮还原酶。

HIMS Biocat的研究人员最近的研究通过利用醇氧化的正向路径，进一步丰富了工业工具箱。在他们的论文里，团队描述了他们是怎么“教ADH一个新把戏”的：在醇和胺或硫醇之间建立直接联系。

有效、清洁的合成

那么，这个把戏到底是什么呢？当ADH把醇氧化成醛时，醛可以立刻和胺或硫醇反应，后者作为亲核试剂。这个额外反应会分别生成叫做半胺醇或半硫醇醚的中间体。

酶不仅停留在此，而是继续对这些中间体进行第二步氧化反应。结果分别形成了酰胺和硫酯，这两者在工业合成中都是非常有价值的化合物。

通过测试一系列的醇脱氢酶（ADHs），研究人员能够在大约一半的案例中揭示了新颖的“氧化偶联”反应。仅使用0.1 mol%的酶与醇底物相比，产率高达99%。反应的可扩展性也得到了验证。

因此，这种醇脱氢酶的应用为高效、清洁地合成酰胺和硫酯开辟了新途径。无需昂贵的ATP、活化中间体或苛刻的反应条件，只需要酶、空气和水相缓冲液。

拓宽研究范围

为了进一步拓宽研究范围，研究人员使用了蛋白质工程。通过突变关键残基以及打开活性位点，工程化的酶允许接受体积更大的胺和硫醇，从而使合成更具挑战性的酰胺和硫酯成为可能。研究人员预计，未来的研究范围会更加广泛。

这项工作展示了探索和调整已知酶的“隐藏反应性”能够带来新的、有用的生物转化。这种绿色且多功能的方法为合成制药、农用化学品和生物材料的关键构建块提供了可持续的平台，极大地促进了更清洁的工业化学过程。

更多信息：Matteo Damian 等，使用醇脱氢酶通过醇与胺或硫醇的氧化偶联反应合成酰胺和硫酯，Angewandte Chemie International Edition（2025）。 DOI: 10.1002/anie.202515469