并购频发、管线爆发！体内 CAR-T 为何成药企必争赛道？

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法作为癌症治疗领域的突破性免疫疗法，通过诱导 T 细胞表达 CAR 以精准识别并消灭癌细胞，已在血液癌症治疗中取得显著成效，且在实体肿瘤治疗中具备潜在应用价值。然而，传统体外 CAR-T 疗法在生产流程、成本控制等方面面临诸多挑战，限制了其普及程度。近年来，体内 CAR-T 疗法（in vivo CAR-T）应运而生，凭借无需体外操作的核心优势，成为引领技术变革的重要方向。

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一、CAR-T 疗法核心基础（一）CAR 的结构与技术迭代

CAR（嵌合抗原受体）由细胞外域、铰链区、跨膜域和细胞内域构成。细胞外域通过单链可变片段（scFv）等特异性识别癌细胞抗原；铰链区提供灵活性与稳定性；跨膜域固定 CAR 构建体；细胞内域包含 CD3ζ、CD28 等信号组件，负责触发 T 细胞激活与增殖。

图1：CAR的结构

CAR 技术已历经五代发展：第一代仅含 CD3ζ 结构域，抗肿瘤效果有限；第二代新增 CD28 等共刺激结构域，增强 T 细胞增殖；第三代、第四代通过引入 4-1BB、IL-12 等信号域，提升细胞毒性与特异性，第四代还具备双重靶向设计；第五代新增截短的 IL-2 受体 β 链域，可通过药物调控功能，但仍需解决脱靶效应等问题。

图2：CAR技术的迭代发展（二）基因编辑工具对比

目前用于 CAR 稳定表达的基因编辑系统包括转座子、锌指核酸酶（ZFNs）、转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）及 CRISPR/Cas9 系统。转座子成本低、毒性小，但存在稳定性与脱靶风险；ZFNs 和 TALENs 在临床中已用于部分血液癌症治疗，却面临优化难度大、编辑空间有限等问题；CRISPR/Cas9 编辑精准度高，能提升 T 细胞抗肿瘤效力，目前处于临床研究早期阶段。各类技术在适用性、效率、安全性等方面各有优劣，如 CRISPR/Cas9 在 CAR-T 细胞中编辑效率良好，但脱靶风险与基因毒性随靶向数量增加而上升。

表1：不同基因编辑技术的对比

二、体外 CAR-T 疗法：现状与升级方向（一）体外 CAR-T 疗法流程与局限

体外 CAR-T 疗法分为自体与异体两种策略：自体疗法采用患者自身 T 细胞，识别 CD19、BCMA 等肿瘤特异性抗原；异体疗法使用健康供体 T 细胞，需通过基因编辑避免移植物抗宿主病。其核心流程包括外周血单核细胞采集、T 细胞分离激活、体外基因修饰、扩增、质量监控与回输。

图3：体外CAR-T疗法流程

该疗法存在显著局限：治疗副作用（如细胞因子释放综合征）、肿瘤细胞逃逸导致复发、实体瘤疗效有限；生产流程耗时数周，物流与技术要求高，成本昂贵，限制了可及性；异基因疗法还面临移植物排斥风险。

（二）升级方向：通用型 CAR-T（UCAR-T）

通用型 CAR-T 作为自体疗法的补充与升级，核心是推动 CAR-T 从 “个性化定制” 转向 “标准化、可及性”，具备四大优势：一是健康供体来源的细胞可批量预制，实现 “按需解冻、即时输注”，缩短治疗等待时间；二是规模化生产摊薄成本，降低患者负担；三是供体筛选严格，标准化工艺保障产品一致性；四是突破患者自身 T 细胞质量限制，拓展适用人群。

图4：自体CAR-T与通用型CAR-T对比

但 UCAR-T 仍面临多重挑战：多基因编辑可能导致染色体重排，碱基编辑存在脱靶风险；血液瘤复发率高，实体瘤疗效有限（ORR 多低于 10%）；监管要求严格（如 NMPA 要求 15 年长期随访），规模化制造成本高。

（三）研发与竞争格局

截至 2024 年 10 月，全球 UCAR-T 临床试验达 169 项，中国（75 项）与美国（54 项）主导研发，且以 I 期试验为主（占 78%），聚焦 CD19、CD7 等血液瘤经典靶点。国内科济药业、北恒生物等数十家企业布局相关管线，科济药业的 CT0596（靶向 BCMA）、CT1190B（靶向 CD19/CD20）等产品在临床试验中展现出优异疗效，CR 率等指标媲美自体 CAR-T，且安全性良好。

图5：全球通用型CAR-T临床试验汇总三、体内 CAR-T 疗法：技术突破与发展态势（一）核心原理与优势

体内 CAR-T 疗法通过病毒载体或纳米载体，在患者体内直接将 T 细胞改造为 CAR-T 细胞，无需体外分离、修饰与扩增流程。其核心优势在于简化治疗环节、缩短周期、降低成本（行业预测单次治疗成本较体外疗法低一个数量级），同时规避细胞采集与回输相关风险，拓展治疗可及性。

图6：体内CAR-T疗法流程

图7. 体内CAR-T和体外CAR-T对比

（二）关键技术：递送系统

体内 CAR 递送需满足 T 细胞靶向性、高编辑效率与低毒性要求，主流递送系统包括：

图8. 体内CAR-T使用的递送系统

病毒载体：慢病毒可实现 CAR 基因长期表达，但存在插入突变与免疫反应风险；腺相关病毒（AAV）免疫原性低、无整合风险，适合体内操作，但载体容量有限。

非病毒载体：脂质纳米颗粒（LNP）依托 mRNA 技术，安全性高、可控性强，但表达时间短需多次给药；聚合物纳米颗粒可降解、结构可调，然转染效率与稳定性有待提升。

其他递送系统：包括生物引导型可植入支架、Cas9 包装包膜式载体、病毒模拟型融合性纳米囊泡等，各具技术特色与应用场景。

表2. 不同递送系统的对比

（三）研发进展与挑战

自 2021 年起，体内 CAR-T 研发管线快速增长，2024 年新增管线超 35 项，累计超 70 项，适应症覆盖癌症、自身免疫性疾病等，其中血液瘤仍是研究重点，实体瘤探索持续推进。国内传奇生物的 LVIVO-TaVec100 等项目已进入临床试验阶段。

图9. 体内CAR-T研发管线数量

当前核心挑战包括：递送系统的靶向性与转染效率需提升，避免脱靶效应；需优化 CAR 设计与 T 细胞功能调控，增强体内持续性与稳定性；实体瘤的免疫抑制微环境与抗原异质性制约疗效；临床前动物模型（如 PDX、人源化小鼠模型）的临床相关性有待优化。

图10. 体内CAR-T研发管线主要适应症

（四）监管与审批要求

监管机构对体内 CAR-T 的递送系统（如病毒载体纯度、纳米载体毒性）与基因编辑工具（如 CRISPR/Cas9 脱靶风险）制定严格标准。临床审批需明确患者入选标准，提供充分的安全性与有效性数据，且需长期随访监测延迟不良事件与疗效持久性。

四、CAR-T 市场现状与企业布局（一）体外 CAR-T 商业化现状

截至 2025 年 6 月，全球已有 14 款体外 CAR-T 产品获批上市，中国获批 7 款。全球市场中，吉利德 Yescarta 连续 8 年蝉联销冠，2024 年销售额突破 15 亿美元；强生 / 传奇 Carvykti 跃居第二，销售额近 10 亿美元。国内市场面临支付难题，产品定价多在百万元级别，患者自付比例高，虽已有 5 款产品纳入 2025 年商业健康保险创新药品目录，但普及仍受成本限制。

表3 全球已上市产品（体外CAR-T细胞疗法）

图11. 体外CAR-T产品销售现状

（二）体内 CAR-T 市场布局

体内 CAR-T 因成本优势与技术潜力，吸引众多跨国企业布局。2024-2025 年，艾伯维、阿斯利康、吉利德、BMS 等通过并购（如艾伯维 21 亿美元收购 Capstan）与合作（如诺华与 Vyriad 合作）加码该领域。全球竞争格局中，Umoja Biopharma、EsoBiotec、Capstan 等企业凭借核心递送技术平台领跑，国内济因生物、虹信生物、星锐医药等企业的相关管线已进入临床阶段。

表4. 全球CAR-T竞争格局

五、结语

体外 CAR-T 技术成熟但受限于复杂性与高成本，体内 CAR-T 作为替代方案，在提升可及性、降低成本等方面具备革命性潜力。当前，CAR-T 疗法已形成自体、通用、体内三条技术路线同台竞争的格局。尽管体内 CAR-T 仍面临递送效率、疗效持久性等挑战，但随着技术迭代、企业布局与监管体系完善，其在癌症治疗领域的应用前景广阔，有望为更多患者带来治愈希望。

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