eBioMedicine | 鲁晨阳、潘云峰、陈燕铭及李莎莎团队揭示脂质代谢异常驱动干燥综合征免疫-间质互作

近日， 中山大学附属第三医院鲁晨阳 / 潘云峰 / 陈燕铭 / 李莎莎 团队 在eBioMedicine杂志 上 发表了题为Spatial transcriptomics uncovers lipid metabolic dysregulation driving immune-stroma crosstalk inSjögren'sDisease的研究论文。该研究通过应用空间转录组系统性地描绘了干燥综合征（ Sjögren’s Disease, SjD ）唾液腺的炎症微环境，揭示了免疫细胞与上皮细胞的代谢状态变化及其与基质细胞的空间组织与互作关系，为靶向免疫微环境和代谢干预提供了新思路。

SjD 是一种以自身免疫介导的外分泌腺损伤为特征的慢性疾病 。 临床表现为顽固性口干、眼干等症状，并可伴随全身多系统损害及其他结缔组织疾病。 SjD 病理和临床表现 高度异质性 ，使疾病机制研究及治疗 策略 开发面临挑战。 唾液腺中 淋巴细胞灶 被认为是疾病持续性免疫反应的核心结构基础。 这些异位淋巴组织高度组织化，支持 T 、 B 细胞的局部活化、增殖与分化。 同时 唾液腺上皮细胞通过分泌趋化因子和表达共刺激分子参与局部免疫调控。尽管已有研究揭示了免疫细胞和上皮细胞在病变中的作用，但 其空间组织 特征 、细胞互作网络及潜在代谢特征尚未被系统解析 。

SjD 相关唾液腺炎的发生机制长期以来缺乏系统性的空间与功能整合认知，尤其是如何在特定病灶内协同维持慢性炎症状态仍不清楚。基于此，本研究整合空间转录组与单细胞转录组数据，从 空间结构、细胞互作及代谢调控 三个层面系统解析 S jD 唾 液腺的炎症微环境。

在空间层面， SjD 唾液腺 表现出 空间微环境重塑 ， 免疫细胞富集 区域 （ Cluster3 ） 扩张伴随腺泡区域 （ Cluster 1 ） 减少 。 其中， CCL2 high 成纤维细胞与 ACKR1 high 内皮细胞 在淋巴灶周围共定位 ，与免疫浸润及 疾病严重程度 相关 ； 同时，巨噬细胞 同样富集于淋巴灶 促进局部免疫应答 。 细胞通讯分析进一步揭示 这些细胞通过 趋化因子介导的信号网络 协同作用 ，其中 内 皮细胞 ACKR1 作为 关键 枢纽 ， 调控免疫细胞的 空间分布并 维持慢性炎症微环境 。 这种空间组织特征为免疫激活和代谢重编程提供了结构基础。

在功能与代谢层面， SjD 唾液腺 淋巴细胞灶 中免疫激活通路 显著 富集 ， 并 与磷脂代谢通路协同上调 。 关键 磷脂 代谢基因（如 PIK3CD 、 PIK3CG 、 PIKFYVE 和 PLCG2 ） 在 淋巴细胞灶 特异性 高表达，其表达模式与免疫细胞标志物 及 活化基因高度一致 。 值得注意的是，这些代谢基因的表达水平不仅与免疫细胞浸润程度及 组织病理评分 呈正相关，还 能显著区分 SjD 患者与对照 人群 ，提示其作为疾病诊断标志物的潜力。

与此同时 ， 唾液腺上皮细胞 中 甘油脂代谢受到明显抑制 ， 其 关键酶 ——单甘油酯酶（ MAGL ）——表达 下降 ，与腺体分泌功能受损 和 抗原递 呈 相关通路增强 密切相关。 体外实验进一步表明，抑制 M A GL 可增强 唾液腺上皮细胞 中抗原递 呈 基因表达 ，增强免疫细胞活化，反过 I FN-γ 可下调 M A GL 水 平。 这表明， SGECs 中 M A G L 介导的甘油脂代谢受抑不仅关联分泌功能下降，也增强了局部抗原 递 呈，可能加剧免疫反应 。

总体来看， 该 研 究通过整合空间组织特征与代谢调控机制，系统阐明了 SjD 唾液腺炎症微环境的结构基础及其功能支撑机制。尽管相关发现仍需在更大样本及功能实验中进一步验证，这一研究为理解 SjD 局部免疫病理提供了新的整合视角，并为探索靶向免疫代谢及微环境重塑的干预策略奠定了理论基础。

中山大学附属第三医院内分泌与代谢科 李莎莎 副研究员 、 风湿免疫科 刘岩 副主任医师 和 内分泌与代谢科 张浩珊硕士 为文章的 共同 第一作者 ，鲁晨阳副研究员、潘云峰教授和陈燕铭教授为论文的共同通讯作者 。 中山大学附属第三医院风湿免疫科徐思敏硕士、病理科张娜娜副主任医师 、 九江市第一人民医院风湿科闻秀珍、汤艳华副主任医师 以及密西根大学 David F ox 教授 为本研究提供了重要帮助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396425005249

制版人：十一

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