延迟多西他赛耐药性！同济大学附属第十人民医院：克服癌症化疗耐药性的新策略

近日，同济大学附属第十人民医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“ADAMTS9-AS2 Disrupts Docetaxel-Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer via Stemness Suppression and Ferroptosis Induction”，本研究探讨了 ADAMTS9-AS2 通过双重机制降低去势抵抗性前列腺癌（CRPC）化疗耐药性的机制，并探索了靶向前列腺癌干细胞（PCSCs）的聚合物材料增强化疗敏感性的潜力。通过基于 mRNAsi 的多中心患者队列，确定了 PCSCs 的关键调节分子。评估了 ADAMTS9-AS2 对降低 CRPC 对多西他赛耐药性的影响，并通过体外和体内实验进一步探究其机制。最后，使用含有 TGF-β 抑制剂、铁死亡诱导剂和 miR-182-5p 抑制剂的聚合物材料靶向 PCSCs 以提高化疗敏感性。ADAMTS9-AS2 通过抑制 CRPC 干性和诱导铁死亡延缓了多西他赛耐药性。靶向前列腺癌干细胞的聚合物材料的应用为克服去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药性提供了新的策略。

前列腺癌去势抵抗阶段多西他赛耐药机制及治疗策略探究

01

前列腺癌（PCa）已成为全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期或转移性前列腺癌患者的常规治疗手段。然而，在接受一段时间的 ADT 治疗后，大多数患者不可避免地会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这一阶段病情发展迅速，且常伴有耐药性，给临床治疗带来了巨大挑战。

自 2004 年以来，以多西他赛（DTX）为基础的化疗方案已被推荐作为大多数有症状的晚期前列腺癌患者的首选治疗方案，显著提高了患者的总体生存率和生活质量。尽管其初始疗效显著，但对 DTX 的获得性耐药性的发展仍是主要障碍，导致许多患者病情进展。因此，了解 CRPC 中多西他赛耐药的机制对于改善患者预后至关重要。探究这些机制将为克服耐药性、提高 CRPC 患者的生存率提供有价值的治疗策略。

脂质体/厄拉替尼/miR/SB 纳米颗粒在多西他赛耐药性去势抵抗性前列腺癌模型中的体内抗肿瘤作用及免疫调节作用

02

鉴于铁死亡已被报道会引发局部炎症反应和免疫细胞浸润，从而重塑肿瘤免疫微环境，研究人员进一步评估了 Lipo/Erastin/miR/SB 的免疫调节作用。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）常被描述为“免疫沙漠”，髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润程度高，而 CD8⁺ T 细胞浸润程度低。对异种移植瘤的流式细胞术分析表明，用 Lipo/Erastin/miR/SB 治疗显著增加了肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的比例，并降低了 MDSCs 的数量。此外，体外细胞毒性试验证实，从 Lipo/Erastin/miR/SB 治疗的小鼠中分离出的 CD8⁺ T 细胞对 CRPC 细胞的杀伤能力增强。对心脏、肝脏、肺、肾脏和脾脏等主要器官进行的组织学检查未发现明显的形态异常或病理变化，这支持了该纳米平台的生物安全性。

这些发现共同表明，脂质体/依拉司汀/miR/SB 联合疗法在体内对多西他赛耐药的去势抵抗性前列腺癌细胞具有强大的抗肿瘤活性，其通过抑制肿瘤干细胞特性并诱导铁死亡发挥作用。值得注意的是，它还通过增强免疫细胞浸润和细胞毒性重塑了局部免疫微环境，从而促进了更有效的免疫介导的肿瘤清除。这些结果支持脂质体/依拉司汀/miR/SB 作为与多西他赛或 PD-1 阻断联合治疗晚期、难治性去势抵抗性前列腺癌患者的有前景的候选疗法。

脂质体/厄拉替尼/miR/SB 纳米颗粒在 DTX 去势抵抗性前列腺癌模型中的体内抗肿瘤及免疫调节作用

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520838

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