Cell | 天然产物Butyrolactol A“破壁”增效，翻转酶成抗耐药真菌新靶点

侵袭性真菌感染是免疫受损患者死亡的主要原因之一，而临床抗真菌药物种类稀少，耐药形势严峻。尤其是新生隐球菌、耳念珠菌等关键耐药病原体，对一线药物棘白菌素类（如卡泊芬净）的天然耐药及获得性耐药性，极大地限制了治疗选择。如何恢复或增强现有药物的疗效，已成为抗真菌领域的迫切需求。

研究内容：

2025年12月31日，加拿大McMaster University的Gerard D. Wright和美国Van Andel Institute的Huilin Li团队（共同一作为陈雪斐和H. Diessel Duan）在Cell上发表了文章Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi，研究者从天然产物中挖掘到一种能显著增强现有药物疗效的小分子，并首次揭示其通过破坏真菌细胞膜脂质稳态来克服耐药性的全新机制。这不仅为应对棘白菌素耐药提供了新工具，更开辟了“膜靶向协同治疗”的新范式。

天然产物Butyrolactol A强力协同卡泊芬净

本研究通过构建靶向卡泊芬净增效剂的天然产物筛选体系，从微生物代谢物库中鉴定出Butyrolactol A，一种结构独特的多烯聚醇类小分子。该分子与卡泊芬净联用时，能对多种耐药真菌（包括耳念珠菌、新生隐球菌等）在体内体外表现出强烈协同杀菌效果，显著降低卡泊芬净的有效浓度，恢复其抗耐药真菌活性，重塑卡泊芬净药物的临床潜力。

合成生物学破局天然产物Butyrolactol A的高效合成

研究人员通过合成生物学策略，捕获并异源表达了Butyrolactol A超70 kb的生物合成基因簇，通过基因工程改造，构建了Butyrolactol A的高效合成菌株，打破了天然产物低效合成瓶颈，为其后续研究和药物开发奠定了坚实的基础。

机制解析：靶向翻转酶，扰乱膜稳态，增强棘白菌素类药物敏感

为阐明协同作用的机制，研究人员综合运用遗传学、生物化学、细胞生物学、脂组学、及结构生物学方法，系统揭示抗耐药真菌的全新作用机制：Butyrolactol A 直接作用于真菌细胞膜上的磷脂翻转酶复合物Apt1–Cdc50。该酶负责维持膜磷脂的不对称分布，是膜结构完整性和功能的关键调控者。通过冷冻电镜捕获了Apt1–Cdc50复合物与Butyrolactol A的 结合，发现 Butyrolactol A 结合在翻转酶的脂质转运通道中，将其锁定在了失活构象，阻断其脂质翻转功能，导致真菌细胞膜磷脂分布紊乱，脂质不对称性破坏、囊泡运输和细胞骨架异常，进而削弱了细胞对棘白菌素的耐药性，增强了药物吸收，使真菌在联合用药下更易死亡。

该研究首次建立“膜脂稳态–细胞壁完整性”之间的功能链接，阐明了靶向膜脂翻转可间接增强细胞壁靶向药物疗效的完整通路。

意义与展望：从协同机制到治疗新范式

为克服耐药提供“增效剂”新选项

Butyrolactol A 作为首个被报道的翻转酶抑制剂，为恢复卡泊芬净对耐药真菌的疗效提供了概念验证和先导分子。

开辟“膜–壁协同”抗真菌新思路

研究揭示真菌细胞膜脂质稳态是其应对细胞壁损伤的关键屏障，这为开发针对“膜靶点+壁靶点”的联合疗法奠定了理论基础。

天然产物仍是药物发现宝库

该工作再次体现天然产物在发现新靶点、新机制中的不可替代性，也为从微生物代谢物中挖掘类似协同分子提供了筛选范式。

总之，此项研究不仅报道了一个具有转化潜力的天然产物及其明确靶点，更从机制层面拓展了我们对抗真菌药物协同作用的认知。靶向翻转酶调控膜脂稳态，有望成为应对耐药真菌感染的新兴策略，也为未来开发基于脂质代谢的抗真菌联合方案打开了一扇门。

本文第一作者陈雪斐博士将于2026年入职牛津大学生命科学学院，担任副教授及IOI研究中心研究员，其课题组本实验室聚焦天然产物发现、微生物遗传学与抗真菌药物开发，致力于应对日益严峻的真菌耐药问题。研究方向融合合成生物学、真菌耐药机制、生物化学与结构生物学，并积极引入基因组学、代谢组学及 AI 辅助分析，推动可规模化的新型抗真菌治疗策略。诚邀优秀博士后、资深技术员或实验室管理员加入，参与多学科交叉的前沿研究，共同打造高效、开放、国际化的科研团队。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.036

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