酮酯有助于衰老和阿尔茨海默模型中的蛋白质清除

巴克老龄化研究所的研究人员发现，酮酯在调节大脑蛋白质稳态方面有了新的作用，也就是维持蛋白质平衡的过程。该研究发表在细胞化学生物学上，指出β-羟基丁酸（BHB）是与错误折叠蛋白相互作用的介质。这种相互作用在阿尔茨海默病和衰老的小鼠模型以及线虫C elegans中得到了证明，改变了蛋白质的溶解性，促进了它们通过自噬的清除[1]。

之前的研究表明，通过饮食、运动或补充剂增加酮体，可以改善人类和小鼠等啮齿动物的大脑健康和认知能力。巴克研究所的助理教授、论文的资深作者约翰·纽曼博士表示，关于这些与酮相关的改善是否源于增强的大脑能量或减少的炎症，已经有了不少猜测。在小鼠模型中，观察到淀粉样斑块的减少，作为这些效应的潜在间接结果。

不过，约翰·纽曼博士，巴克研究所的资深作者和助理教授说：“现在我们知道，这并不是全部的故事。酮体直接与受损和错误折叠的蛋白质相互作用，使其不溶，以便从细胞中提取并回收。”

Longevity.Technology：酮酯是酮体的合成衍生物，在神经退行性疾病研究中发挥着重要作用。这些化合物模拟了禁食的代谢状态，在葡萄糖稀缺时，酮体作为替代能源。除了作为细胞燃料的作用外，酮酯还作为有影响力的代谢调节因子，能够与错误折叠的蛋白质相互作用——这是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的标志。这种错误折叠导致像淀粉样β这样的蛋白质有毒聚集，是阿尔茨海默病病理的关键驱动因素。

html

尽管在理解这些机制方面取得了显著进展，但阿尔茨海默病的药物开发仍面临相当大的障碍。这种疾病影响超过600万美国人[2]，预计随着人口老龄化，这一数字将上升，给全球的家庭、护理人员和医疗系统带来巨大的负担。目前的治疗选择仍然有限，通常提供的是症状缓解，而不是解决潜在原因。这突显了迫切需要探索新方法，例如研究代谢途径以针对蛋白质稳态——一种维持细胞内蛋白质平衡的过程。随着酮酯在通过自噬清除有毒蛋白质聚集方面展现出希望，创新的治疗方法可能很快就会出现，从而减轻阿尔茨海默病对全球的重大影响。

实验验证

巴克研究所的跨学科团队使用老鼠模型和阿尔茨海默病模型，并在线虫C elegans中进行实验，以证明这些效果。给老鼠喂食酮酯后，成功清除了不溶性蛋白质，且没有出现病理性聚集。在C elegans中，经过基因工程改造以表达人类淀粉样β蛋白——阿尔茨海默病的标志——酮治疗恢复了运动，逆转了淀粉样引起的瘫痪[1]。

该研究的主要作者Sidharth Madhavan博士强调了这一发现的重要性。“他说：‘淀粉样β蛋白影响肌肉，导致蠕虫瘫痪。’”

“一旦它们接受了酮体治疗，这些动物恢复了游泳的能力。看到整个动物有如此显著的变化真让人兴奋。”这些发现表明了一种适用于不同物种的保守机制，强调了其治疗潜力。

超越能量代谢

酮体因其在禁食或生酮饮食中的作用而闻名，在缺乏葡萄糖的情况下提供能量，但这项研究将BHB视为一种信号代谢物，其影响不仅限于能量生产，Newman将其描述为新生物学。

“这是一种代谢、酮体与衰老之间的新联系，”他说。“直接将细胞代谢状态的变化和蛋白质组的变化联系起来，真让人兴奋。”Newman指出，酮体在实验和治疗上都易于操作，并建议：“这可能是一个强大的方法，帮助清除全身的受损蛋白质。我们只是刚刚开始探索这如何应用于大脑衰老和神经退行性疾病。”

有趣的是，相关代谢物在初步实验中也表现出类似的效果，有时甚至优于BHB。纽曼说：“想象一下，改变代谢会导致这些分子共同合作来改善大脑功能，这真是美妙。”

对治疗开发的启示

这项研究为观察到的生酮干预在衰老和神经退行性疾病中的益处提供了机制提供了基础。先前的研究将生酮饮食和外源性酮体与啮齿动物和人类的认知改善联系在一起，但BHB在蛋白质质量控制中的直接作用标志着一项突破 [1].

下一步是探索这一机制是否扩展到其他组织，例如肠道，并评估其在临床试验中的治疗潜力。

html 协作洞察与未来方向

这项研究还展示了巴克研究所的协作环境，涵盖了蛋白质组学、神经科学和代谢研究的多个领域。由施林实验室制作的详细蛋白质溶解度图和利斯高实验室进行的线虫实验进一步巩固了这些发现。

纽曼强调了更深远的意义：“这不仅仅是关于酮体。理解这些机制为新的代谢疗法提供了新的可能性，这可能会彻底改变我们对抗衰老和神经退行性疾病的治疗方式。”

这一发现不仅加深了我们对代谢和蛋白质稳态的理解，还为应对神经退行性疾病的巨大负担提供了一个很有前景的解决方案；随着研究的持续，基于酮的策略可能是延长健康寿命和减轻老年疾病的重要方法。