肺癌丨精准医疗，小细胞癌的诊疗进展

小细胞肺癌（SCLC）是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的亚型，约 占肺癌的 15%-20% 。 2019 年 SEER 数据库公布了 1973 年 -2010 年 肺癌 5年的生存率 ，研究发现 4 种不同病理类型的肺癌的 5 年生存率都呈增加的趋势， SCLC 的改善却甚微， 仅为2.8%-7.2% 。

全文概要

局限期

1.T1-2N0患者可考虑手术切除，超过T1-2N0考虑同步/序贯化放疗

2.ADRIATIC研究：III期，同步放化疗后度伐利尤单抗维持，OS显著延长

3.一项研究：II期，同步放化疗后阿替利珠单抗维持，OS无改善

广泛期

一线方案

4.IMpower133研究：III期，阿替利珠单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

5.CASPIAN研究：III期，度伐利尤单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

6.CAPSTONE-1研究：III期，阿得贝利单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

7.ASTRUM-005研究：III期，斯鲁利单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

8.EXTENTORCH研究：III期，特瑞普利单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

9.RATIONALE-312研究：III期，替雷利珠单抗+化疗 vs 化疗，OS延长

后线方案

10.DeLLphi-304研究：III期，tarlatamab vs 化疗，OS为13.6 vs 8.3个月

11.IDeate-Lung01研究：II期，I-DXd，ORR为48.2%、OS为10.3个月

12.两项研究：II期，芦比替定，复发＞6个月，ORR高达60.6%；复发≤6个月，ORR高达35.2%

13.ATLANTIS研究：III期，芦比替定具安全性更优优势

14.ALTER1202研究：II期，安罗替尼 vs 安慰剂，OS延长

NSCLC转SCLC

15.EGFR合并TP53、RB1突变，治疗后易转化为SCLC

SCLC分子亚型

16.根据4种关键转录调控因子的表达水平，可分为四种分子亚型

既往治疗手段

2023年中国临床肿瘤协会（CSCO）制定的SCLC临床指南推荐T1-2N0患者可考虑手术切除，术后N1-2患者接受辅助放疗，术后辅助放疗同步或序贯均可。不过几乎2/3的SCLC确诊时处于晚期，失去手术或根治的机会，化疗依然是标准疗法。自1980年以来，依托泊苷联合铂类，结合胸部放疗是SCLC的一线金标准治疗方案。虽然初期SCLC患者对放化疗特别敏感，但是大部分患者会在2年内复发或转移而死亡。目前临床应用中二线化疗方案为拓扑替康药物治疗（EP方案标准30年未被动摇，IP方案是可选的标准方案，AP方案疗效不及传统药物）。

2017年世界肺癌大会（WCLC）报道了一项基于美国、欧洲、日本人群的ES-SCLC治疗模式的真实世界临床研究，94%的ES-SCLC一线治疗选择含铂化疗方案，顺铂+伊立替康方案在日本更为广泛使用。平均19%的ES-SCLC接受了二线治疗，在铂类耐药的患者中，二线依然接受含铂化疗方案的比例分别为：美国27%、欧洲11%、日本36%。即使顺铂敏感的患者，美国及欧洲二线治疗方案中选拓扑替康的更为常见。此外， 该真实世界研究提示当前SCLC的二线治疗模式缺乏，疗效差 。

综上，SCLC一线复发率高，二线方案有限且疗效差，三四线之后几乎无公认的治疗方案，因此改善SCLC的治疗一直是临床棘手的问题，亟待探索新的药物。

治疗新进展

01

免疫治疗

局限期

ADRIATIC研究

ADRIATIC是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验中，旨在评估在接受放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者中给予度伐利尤单抗（±tremelimumab）辅助治疗的疗效及安全性。研究结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组中位PFS分别为16.6个月 vs 9.2个月【HR=0.76（97.195% CI，0.59~0.98；P=0.02）】。中位OS分别为55.9个月 vs 33.4个月【HR=0.73（98.321%CI，0.54~0.98；P=0.01）】。

一项II研究

本项随机II期临床试验旨在研究阿替利珠单抗在LS-SCLC患者放化疗（CRT）后进行巩固治疗是否能延长其生存期。中位随访45.1个月后，从随机分组开始计算的中位OS在阿替利珠单抗组为43.3个月，观察组为38.8 个月（HR 1.14，95% CI 0.76-1.72；p=0.5）。

一线（联合化疗）

IMpower133研究

IMpower133研究[1]：为一个全球性Ⅰ/Ⅲ期双盲、随机、安慰剂对照试验，将403例初治的广泛期SCLC患者随机等比分组，分别给予Atezolizumab+EP方案4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗(201例)或EP方案+安慰剂治疗(202例)，序贯安慰剂维持治疗并且随访，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益。该研究的主要终点为OS以及研究者评估的PFS。

结果显示，中位随访13.9个月，Atezolizumab显著延长OS(中位OS，12.3个月 vs. 10.3个月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，两组中位PFS分别为5.2个月和4.3个月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab联合用药的安全性与已报道的单药的安全性一致，无新的发现。

IMpower133终结了ES-SCLC 30年来治疗无进展的困境，可以称之为ES-SCLC治疗史上的里程碑。

CASPIAN研究

CASPIAN研究[2]：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。

目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。

在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。

CAPSTONE-1研究

CAPSTONE-1研究[3]：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在比较阿得贝利单抗/安慰剂联合卡铂和依托泊苷作为ES-SCLC一线治疗的有效性和安全性【阿得贝利单抗（SHR-1316）是恒瑞医药自主研发的一种新型全人源化IgG4抗PD-L1单克隆抗体】。关键纳入标准是年龄在 18-75 岁之间，既往未经治疗的组织学或细胞学证实的 ES-SCLC 和PS评分为0-1分的患者。符合条件的患者被随机分配 (1:1) 接受 4 至 6 个周期的卡铂（AUC5，D1）和依托泊苷（100mg/m2,D1-D3）使用 adebrelimab（20 mg/kg，D1）或匹配的安慰剂，然后使用 adebrelimab 或安慰剂进行维持治疗。。主要终点是接受至少一剂研究药物的患者的总生存期。在接受治疗的人群中分析了安全性。亚组分析分层因素为肝转移（是vs否）、脑转移（是vs否）和LDH（正常vs升高）。

OS

PFS

截止至2021年10月8日，所有患者中位随访时间为13.5个月。入组的462例患者中，230例分配至阿得贝利单抗组，232例分配至安慰剂组。两组人群基线特征平衡。研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位总生存期（OS）达15.3个月（vs 化疗12.8个月），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），中位无疾病进展期（PFS）达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%。在试验中，阿得贝利单抗联合化疗的安全性与之前同类临床试验一致，与对照组安慰剂联合化疗相比患者≥3级治疗相关不良事件发生率相当。

ASTRUM-005研究

ASTRUM-005研究为一项在既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-依托泊苷）及安慰剂联合化疗（卡铂-依托泊苷）的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、III期临床研究。纳入的患者按照2:1的比例随机分为两组，分别接受静脉输注斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗，每三周一次，直至疾病进展、死亡、毒性不耐受、受试者撤回知情同意，或出现方案规定的其他情况（以先发生者为准）。研究的主要终点为总生存期（OS）。

研究结果：截至2021年10月22日，本研究共入组585名合格的患者（斯鲁利单抗组，n=389；安慰剂组，n=196），中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3-NE）和10.9个月（95% CI 10.0-14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49-0.82；p<0.001）。两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。斯鲁利单抗组及安慰剂组经独立影像评估委员会（IRRC）依据RECIST v1.1评估的中位PFS分别为5.7和4.3个月（HR 0.48，95% CI 0.38-0.59）。IRRC依据RECIST v1.1评估的ORR（80.2% vs. 70.4%）及DOR（中位DOR，5.6 vs. 3.2个月）也能观察到疗效的提升。

两个试验组分别有129（33.2%）及54（27.6%）名患者发生三级及以上与斯鲁利单抗或安慰剂相关的治疗相关不良事件（TRAEs）。斯鲁利单抗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率较安慰剂组高，且与已获批的PD-1/PD-L1单抗相似。

EXTENTORCH研究

EXTENTORCH 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III 期临床研究，在全国 48 家中心纳入 442 例经组织学或细胞学证实为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、既往未接受过全身系统治疗、ECOG 评分为 0 或 1、且根据 RECIST v1.1 标准至少存在一个可测量肿瘤病灶的患者。根据性别、ECOG-PS 评分作为分层因素，患者以 1:1 比例随机接受特瑞普利单抗（n = 223）或安慰剂（n = 219）联合依托泊苷及铂类方案诱导治疗 4-6 个周期，此后受试者继续接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。研究的主要终点为研究者评估的PFS（RECIST v1.1）和OS；次要终点为盲化独立评审的PFS， ORR， DCR， DoR （缓解持续时间），TTR （至缓解时间）和安全性。

研究结果显示：ES-SCLC一线化疗基础上，联合特瑞普利单抗对比安慰剂， 提供了显著更好的临床结局：中位PFS：5.8 vs. 5.6 个月，HR=0.667(95%CI：0.539 ，0.824)， p=0.0002；中位OS：14.6 vs. 13.3 个月，HR=0.798(95%CI：0.648 ，0.982)，p=0.0327。特瑞普利单抗联合化疗整体耐受性可，安全谱与各单药一致。

RATIONALE-312研究

(第12项）

后 线

局限期

一线(广泛期)

后线

02

靶向治疗

DeLLphi-304研究

DeLLphi-304研究：这是一项多国、3期、多中心、开放标签、随机对照试验，目的是在既往一线铂类治疗期间或之后出现疾病进展的小细胞肺癌患者中比较tarlatamab与化疗的疗效和安全性。截至数据截止日期，在tarlatamab组中位随访11.2个月、化疗组中位随访11.7个月时，tarlatamab组患者的OS较化疗组显著延长（13.6个月vs 8.3个月，HR=0.60P<0.001

IDeate-Lung01研究：是一项全球、多中心、随机、开放性II期研究，以评估ifinatamab deruxtecan治疗ES-SCLC患者的安全性和有效性。2025WCLC报道，总体的中位PFS达到了4.9个月，中位OS为10.3个月，9个月的PFS率和OS率分别为19.3%和59.1%，而在二线患者中，中位PFS达到了5.6个月，中位OS则为12.0个月

(第14项)

03

二线新药（芦比替定）

SCLC患者一线治疗失败后，少有治疗选择。Zepzelca（Lurbinectedin）PM1183，是海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。

一项II期研究

一项Ⅱ期研究[4]：是一项单臂、开放、篮式设计的Ⅱ期研究，为了评估含铂化疗失败后Lurbinectin在SCLC患者中的作用和安全性。自欧洲6国和美国的26家医院入组患者，给予Lurbinectedin 3.2 mg/m2静脉输注1小时(q21)直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。入组条件：≥18岁；病理证实的SCLC；ECOG PS评分0~2分；RECIST 1.1标准评估有可测量的病灶，无脑转移；器官功能正常；既往仅接受过一种化疗(洗脱期，本研究开始前至少3周)。主要终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的总缓解率(完全缓解或部分缓解)。

研究结果：2015年10月16日至2019年1月15日，共105例患者接受了Lurbinectin的治疗。中位随访17.1个月(IQR：6.5~25.3个月)。 试验总人群的ORR为35.2％，响应持续时间的中位值为5.3个月，无进展生存期的中位值为3.5个月，65％的患者出现目标病灶减小 。 1.其中无化疗期＜90ｄ的人群（ｎ=45），ORR为22.2％，响应持续时间的中位值为4.7个月，无进展生存期中位值为2.6个月。 2.无化疗期≥90ｄ的人群（ｎ=60），ORR为45.0％，响应持续时间的中位值为6.2个月，无进展生存期中位值为4.6个月。

不良反应

安全性：最常见的3~4级不良事件(无因果关系)为血液学异常，即贫血(9例，9%)、白细胞减少(30例，29%)、中性粒细胞减少(48例，46%)和血小板减少(7例，7%)。治疗相关的严重不良事件11例(10%)，其中最常见的为中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少(各5例)。未见治疗相关的死亡。

另一项II研究[5]

美国MD Anderson癌症中心Subbiah等报告，铂类敏感的复发性小细胞肺癌(SCLC)患者，Lurbinectin治疗有效，特别是对无化疗间隔(CTFI)≥180天的患者，其安全性和耐受性均可接受。因此，Lurbinectin可能是另一种有价值的治疗选择，而不必再次选用铂类治疗。

美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议：针对一线治疗后CTFI≥180天的复发性SCLC患者，可再次应用一线方案治疗。该项II期研究(NCT02454972)纳入20例≥18岁的、病理确诊的SCLC患者(既往仅接受过一种含铂药物治疗，无中枢神经系统转移，且CTFI≥180天)，给予Lurbinectin 3.2 mg/m2静脉连续输注1小时(q21)作为二线治疗。主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的总缓解率(ORR)。前期结果显示该治疗具有显著的抗肿瘤活性。

按计划进行的CTFI≥180天患者子集结果显示， ORR为60.0%(95%CI 36.1%~86.9%)，中位的缓解持续时间为5.5个月(95%CI 2.9~11.2个月)，疾病控制率为95.0%(95%CI 75.1%~99.9%)。 中位的无进展生存期为4.6个月(95%CI 2.6~7.3个月)。数据删失率为55.0%，中位总生存期为16.2个月(95%CI 9.6个月~未达到)。1年和2年生存率分别为60.9%和27.1%。最常见的3~4级不良事件和实验室指标异常为血液系统疾病(中性粒细胞减少症55.0%，贫血10.0%，血小板减少症10.0%)，疲劳(10.0%)和肝功能结果异常增高(GGT升高占10%，ALT和AP升高各占5.0%)。未见发热性中性粒细胞减少症。

ATLANTIS研究[6]

ATLANTIS研究：Ⅲ期临床研究比较了Lurbinectin／多柔比星联合用药，与拓扑替康或 环磷酰胺／多柔比星／长春新碱联合用药（CAV，三联疗法）的疗效，试验的主要目标为比较试验组和对照组的总生存率。

2016年8月-2018年8月，共纳入613名患者，被随机分配到lurbinectedin+多柔比星组（n=307）或对照组（拓扑替康，n=127；CAV，n=179）。 中位随访24.1个月后，lurbinectedin联合多柔比星组的中位总生存期为8.6个月，对照组为7.6个月（HR 0.97 95%CI 0.82 ~ 1.15，p=0.70）。

OS

试验组和对照组，因治疗相关不良事件死亡分别为2例（0.6%）和10例（3%），治疗相关的不良事件分别为268例（88%）和266例（92%）。另外，实验组≥3级血液学不良事件发生率较低（贫血为19% vs 38%；中性粒细胞减少为37% vs 69%；血小板减少为14% vs 31%）。导致治疗中止的治疗相关不良事件的频率也较低（9% vs 16%）。

与对照组相比，lurbinectedin联合多柔比星未能显著改善复发性SCLC患者的总生存期。然而，在血液学安全性方面，lurbinectedin联合多柔比星优于对照组。

03

保护剂-Trilaciclib

美国MD Anderson癌症中心Ferrarotto等汇总三项随机试验的数据显示， 小细胞肺癌(SCLC)患者化疗前应用CDK4/6抑制剂可降低严重中性粒细胞减少症的风险 。(2020 NACLC虚拟大会. 摘要号OA03.08)

三项随机试验纳入广泛期SCLC患者，分别接受一线化疗、一线化学免疫治疗和挽救性拓扑替康治疗，治疗前均联用Trilaciclib或安慰剂。主要终点包括严重中性粒细胞减少症发生率(4级，绝对中性粒细胞计数<0.5×109/L)和严重中性粒细胞减少的持续时间，不考虑G-CSF应用情况。

在242例广泛期SCLC患者中，每次化疗前应用Trilaciclib，前4个周期严重中性粒细胞减少症发生率为11.4%，而应用安慰剂则为52.9%(P<0.0001)，平均持续时间分别为0天和4天(P<0.0001)。

与安慰剂相比，化疗前给予Trilaciclib可以始终预防化疗所致的中性粒细胞减少，且与G-CSF无关。对比联合安慰剂治疗，联合Trilaciclib治疗者较少需要G-CSF(28.5% vs. 56.3%，P<0.0001)和ESA(3.3% vs. 11.8%，P=0.0252)。

Trilaciclib组的3~4级贫血发生率较低(20.3% vs. 31.9%，P<0.0001)，需输血人数较少(14.6% vs. 26.1%，P=0.0254 )。安慰剂组需输血患者的数量随时间增加，但Trilaciclib组保持不变。化疗所致骨髓抑制(中性粒细胞减少，贫血，血小板减少症)或脓毒症相关的住院，在Trilaciclib组仅4.1%，在安慰剂组则为13.6%(P=0.0088)。

04

抗血管治疗

ALTER1202研究[8]

我国自主原创新药盐酸安罗替尼作为新型多靶点小分子TKI 药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究（ALTER1202, NCT03059797）：这是一项安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCL的研究，该试验纳入120例患者，主要为ESSCLC患者，2:1随机分为安罗替尼组（n=82）和安慰剂组（n=38）。结果显示，25%的患者入组前就存在脑转移，三线治疗的比例为75%。与安慰剂对比，安罗替尼将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月），将疾病进展风险降低了81%（P<0.000,1），疾病控制率从13%提高到71%，这可能与安罗替尼作用于多个靶点密不可分。该研究另一亮点是PFS的亚组分析中，所有亚组接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月（3.8个月vs 0.8个月），三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月vs 0.7个月）。虽然安罗替尼与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9% vs 2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2%，P<0.0001。安罗替尼组的OS显著延长了2.4个月，死亡风险下降47%（P=0.021）。

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不良反应：安罗替尼与安慰剂的总体治疗相关不良事件（AE）发生率相似，分别为87.7%和74.4%，最常见的治疗相关性AE为高血压、厌食、乏力、手足综合征、促甲状腺激素升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高等。总体来看，该研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种的研究相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。虽然安罗替尼3级-5级AE发生率高于安慰剂（35.8% vs 15.4%），但临床易于管理。在安罗替尼组，有4例患者因AE剂量调整，6例因AE停药，只有1例患者死亡可能与药物有关。

NSCLC转SCLC

发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的一项回顾性研究发现【9】，大约3%~10%的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）会转化为小细胞肺癌（SCLC），确诊后平均17.8个月出现这种转变。

麻省总医院Nicolas Marcoux博士等人分析了67名有EGFR突变小细胞肺癌病史的患者(诊断时平均年龄为56岁；女性38例)。EGFR突变类型包括外显子19缺失(n=46)、L858R (n=17)和其他突变(n=4)。58名患者在肺癌初始诊断时患有NSCLC，SCLC转化前接受过一种或多种EGFR-TKI治疗；其余9例为新发SCLC或混合组织学类型。转化前EGF-TKIs治疗的中位时间为15.8个月（1.3-53.4），SCLC转化的中位时间为17.8个月(95% CI：14.3~26.2)。

59例患者在首次出现SCLC时就进行了组织基因分型，所有患者都保持了原来的EGFR突变。19例既往EGFR T790M阳性患者中，15例转化时为T790野生型。此外，转化为SCLC后最常见的突变为TP53（79%）、RB1（58%）和PIK3CA（27%），部分患者再次出现NSCLC克隆。

基线特征

转化后治疗：1.依托泊苷联合铂类方案的总有效率为54%（53例治疗，46例可评估），即使之前接受过铂化疗也高应答（10例患者中有8例，80%），PFS为3.4个月。2.紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛和白蛋白紫杉醇）方案（其中66.7%为单药）的总有效率50%（20例可评估），PFS为2.7个月。3.PD-1/PD-L1方案的总有效率0%（17例）。虽然其中52%的患者使用了EGFR-TKI，但都是联合化疗或在化疗之后维持治疗。

转化为SCLC后的中位随访8.1个月时，45例患者死亡（67%）。自诊断为转移性肺癌之后的中位OS为31.5个月，转化为SCLC之后的中位OS为10.9个月。

SCLC分子亚型 -了解

根据SCLC原发人类肿瘤、异种移植瘤、癌细胞系和基因工程小鼠模型等研究[10]，4种关键转录调控因子的表达水平，可将小细胞肺癌可分为四种分子亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达），SCLC-N型（NeuroD1高表达），SCLC-Y型（YAP1高表达）和SCLC-P型（POU2F3高表达）， 其中A型和N型属于神经内分泌肿瘤 。P亚型和Y亚型，这两种亚型的SCLC均缺少神经内分泌特征，是为非神经内分泌的SCLC。 【A型SCLC发生与NOTCH信号通路失活有关，该通路上的配体如MYCL、BCL2、SOX2和DLL3是药物研究的热门靶点。N型与原癌基因MYC表达有关，INSM1和HES6是药物研究的热门靶点。】

四种亚型免疫组化及病理学特征[11]：采用免疫组织化学方法检测174例小细胞肺癌组织中ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的表达。这些标记所定义的亚型与组织学特征、神经内分泌标记(突触素、嗜铬粒素A、CD56、INSM1)以及其他小细胞肺癌标记(包括神经内分泌表型相关标记DLL3)的表达相关。研究结果显示，ASCL1和NEUROD1的表达分布为：ASCL1+/NEUROD1-41%，ASCL1+/NEUROD1+37%，ASCL1-/NEUROD1+8%，ASCL1-/NEUROD1-14%。根据相对表达，69%的病例为ASCL1显性，17%为NeUROD1显性。POU2F3在7%的小细胞肺癌中表达，与ASCL1和NEUROD1互斥。YAP1在小细胞肺癌中低水平表达，主要在混合型小细胞肺癌中表达，并不排斥其他亚型。ASCL1显性和NEUROD1显性亚型均与神经内分泌标志物/DLL3相关，而POU2F3和其他ASCL1/NEUROD1双阴性肿瘤为神经内分泌标志物/DLL3低表达。

参考文献

[1]HornL et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-StageSmall-Cell LungCancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

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